新型心肌标志物在急性冠脉综合征早期诊断中的应用现状

新型心肌标志物在急性冠脉综合征早期诊断中的应用现状

心网编辑部 作者：心网编辑部 2011-4-9

应用心肌生化标志物对急性冠脉综合症（ACS）患者进行及时诊断和危险分层，是临床医生面临的重要课题。20世纪50年代，Karmen等报道了首个可用于诊断急性心肌梗塞（AMI）的心肌标志物-门冬氨酸转氨酶（AST），后来发现肌红蛋白（Mb）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌钙蛋白（cTn I、cTnT）等生化标志物也可用于AMI的诊断。近年来的研究发现，糖原磷酸化酶（GPBB）、缺血修饰蛋白（IMA）、心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）、血栓前体蛋白（TpP）、P-选择素（Ps）、B型利钠肽（BNP）及B型利钠肽原（NT-proBNP）、髓过氧化物酶（MPO）等生化标记物在ACS的诊断、治疗及预后判断中均具有重要临床价值。

1 糖原磷酸化酶BB（glycogen phosphorylase-BB,GPBB）

人类组织中有三种类型的糖原磷酸化酶（GP）同工酶，分别是GPBB（脑型）、GPLL（肝型）和GPMM（肌型），生理条件下均以二聚体形式存在。成人GPBB主要分布在心脏和脑，具有高度的心肌特异性。生理状态下，GPBB与糖原及肌质网结合形成肌质网-糖原复合物（SR-glycol-genlysis complex）。GPBB可催化糖原分解，是糖原分解的关键酶，从肌质网-糖原复合物上解离后，GPBB转化为可溶性形式在细胞质中自由移动。当心肌细胞发生缺血、缺氧时，线粒体内氧化磷酸化受阻，动员糖原分解形成无氧糖酵解，GPBB活化释出，并随细胞膜通透性的增加而快速释放入血液中[1]。AMI时，GPBB在1-4h即可升高，8-12h达到高峰，24-40h恢复正常。

临床研究发现，应用GPBB诊断早期心肌损伤的敏感性高于传统心肌生化标记物cTnI、

Mb和CK、CK-MB，特异性与CK-MB相似[2]。Mair等报道，在胸痛发作4h内的AMI患者，检测血浆GPBB、Mb、cTnI、CK-MB水平的阳性率分别为70%、43%、33%、56%，上述四种指标超过正常参考值上限的时间均值分别为3h、4h、5h、4.5h。国内的研究结果显示，GPBB用于诊断AMI的敏感性为98%，特异性为98%。

2 心肌型脂肪酸结合蛋白（Heart fatty-acid-binding protein,H-FABP）

H-FABP是存在于心肌组织中的可溶性蛋白质，主要存在于心室肌细胞。H-FABP是脂肪酸载体，参与心肌细胞内长链脂肪酸的转运，使其进入线粒体内参与能量代谢，氧化分解生成三磷酸腺苷（ATP），为心肌细胞收缩提供能量，正常人的血浆和尿中不存在或只有极少量的H-FABP。心肌缺血时，由于心肌细胞受损，H-FABP可迅速透过细胞膜释放入外周血液循环。在AMI发病后1.3-3h，血浆中H-FABP浓度开始升高，8h左右达峰值，12-24h后恢复正常水平。

McCann等[3]研究发现，在胸痛症状发作4小时内的AMI患者，应用血浆H-FABP、cTnT水平检测诊断AMI的敏感性分别为73%、55%，两者之间存在显著性差异（P=0.043)，血浆H-FABP水平检测诊断AMI的特异性为71%，而其他心肌标志物诊断AMI的敏感性和特异性都低于cTnT。O’Donoghue等[4]曾测定2287例ACS患者的血浆H-FABP水平，发现332例患者的血浆H-FABP浓度明显升高，随访10个月结果显示，血浆H-FABP水平升高的患者发生心肌再梗塞、心力衰竭、死亡的危险比分别为1.6、4.5、4.1，表明ACS患者血浆H-FABP浓度的升高与近期心脏事件的风险呈正相关。

3 缺血修饰蛋白（ischemia modified albumin,IMA）

缺血修饰蛋白（IMA）是人血清白蛋白（HSA）流经缺血组织时产生的。正常生理状

态下，人血白蛋白的氨基末端能与钴、铜、镍等过度金属结合，当心肌细胞发生缺血时，血流灌注不足产生缺氧、氧自由基损伤、酸中毒等病理变化，使人血白蛋白的氨基末端发生改变，流经该部位的白蛋白与过度金属（尤其是钴离子）的结合力下降，末端氨基序列发生氨基-乙酰化或缺失形成IMA。IMA在心肌缺血发生5-10min即可升高，24h内可恢复正常。

Lee等[5]曾研究白蛋白校正的IMA指数在ACS早期诊断中的价值，发现截断值为85U/ml时，IMA诊断ACS的敏感性、特异性分别为93%、35.6%；而校正指数为83.4时，其诊断ACS的敏感性、特异性分别为98.4%、34.5%。杨曙光等[6]曾采用白蛋白钴结合试验（ACB）间接测定ACS患者、稳定型心绞痛（SAP）患者和非缺血性心脏病患者的血清IMA水平，结果发现胸痛发作3h内，三组患者的ACB值分别为(79.62±9.20)U/ml、(90.88±7.05)U/ml、(99.52±3.62)U/ml，差异有统计学意义（P<0.01）。不稳定性心绞痛(UA)患者和AMI患者的ACB值分别为(88.90±8.63)U/ml、(79.48±11.06)U/ml，两者比较差异无统计学意义（P>0.05），说明IMA是急性心肌缺血早期诊断的敏感生化标记物，但不是鉴别心肌缺血与坏死的生物学指标。应用ROC曲线得出ACB截断值为83U/ml，诊断急性心肌缺血的敏感性为74%，特异性为86%。

4 血栓前体蛋白（thrombus precursor protein,TpP）

TpP是一种高分子可溶性纤维蛋白的多聚体，其血浆浓度反映了循环中凝血酶的活性。凝血反应启动后，凝血酶作用于纤维蛋白原a链上，切掉纤维蛋白肽A，形成desAA纤维蛋白单体单位。该纤维蛋白单体彼此聚合成二聚体、三聚体，直至多聚体，在整个聚合过程中，凝血酶从β链上切掉纤维蛋白肽B，最后形成desAABB聚体，称为TpP，TpP不断聚合交联成不可溶性纤维蛋白，从而形成血栓。

血浆TpP浓度的变化，反映了体内凝血激活、内皮损伤和纤维蛋白原释放。Mega等

[7]在

2349例ACS患者和284例健康对照组研究发现，ACS患者血浆TpP水平明显高于

对照组(8.9ug/mlvs3.6ug/ml，P<0.001)。ACS患者中，TpP升高者与女性、老年人、伴糖尿病、肥胖者、既往有冠状动脉病者和服用阿司匹林者相关，与血浆cTnI、BNP及hC-RP水平弱相关(P<0.015)。随访10个月发现，TpP升高者发生主要复合终点事件和死亡或心肌梗死的风险比（HR）分别为1.45 和1.42，即凡TpP均值>8.9ug/ml者,发生复合终点事件的风险增加1.45倍，出现死亡或心肌梗死的风险增加1.42倍。该研究结果表明,血浆TpP浓度与ACS患者的危险分层及预后有明显相关性。

5 P-选择素（P-selectin,Ps）

Ps又称CD62P-GMP-140，是存在于血小板的a颗粒膜和血管内皮细胞棒管状（weibel-palade）小体的一种单链跨膜糖蛋白，为整合素家族成员之一，其中内皮细胞表达的P-选择素主要为跨模型P-选择素，血小板表达的P-选择素主要是可溶型P-选择素。当血小板和内皮细胞受到组胺、凝血酶、氧自由基、肿瘤坏死因子等刺激后，贮存在其中的P-选择素转位并快速分布到细胞表面，介导炎症早期过程，促使血小板、中性粒细胞和单核细胞黏附，诱导单核细胞表达各种生长因子，促进血栓的形成。血小板源性P-选择素是激活中性粒细胞黏附并吞噬活化血小板的重要因子，另外P-选择素可加剧动脉粥样硬化的进展，并破坏粥样斑块的稳定性。AMI患者中，P-选择素介导的血小板活化程度高于UA，是形成心肌梗死完全性闭塞血栓的病理基础。

临床研究显示，冠心病患者中的血清P-选择素浓度远远高于正常人，同时P-选择素在多支血管病变中的表达高于单支血管病变。Chiu等[8]通过测定正常对照组、SAP、UA、陈旧性MI、AMI病人血浆P-选择素，发现血浆P-选择素水平在AMI和UA组明显升高。动物试验结果显示，对心肌梗死大鼠进行抗P-选择素药物治疗，可明显减少梗死面积，改

善血管功能。

6 B型利钠肽（Brain natriuetic peptide,BNP）及B型利钠肽原（N-terminal pro-brain natriuetic peptide,NT-proBNP）

利钠肽是一类具有调节血压、维持钠水平衡作用的肽类激素，其共同特点是都含有17个氨基酸组成的环状结构，通过位于两个半胱氨酸之间的二硫键联结。BNP原（proBNP）在分泌过程中或进入血液后，被furin蛋白酶切割成含C端32个氨基酸构成的BNP和含N端76个氨基酸的N端片段（NT-proBNP），后者因肾脏清除慢，半衰期长（NT-proBNP为120分钟，BNP为22分钟），故其血浆浓度明显高于BNP（2-20倍）。BNP具有排钠、利尿、扩张血管、拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统，抑制交感神经活性等作用，是反映心脏功能的良好标志物。

临床研究表明，血浆BNP、NT-proBNP水平检测在ACS诊断和危险分层中亦具有重要的价值，Ndrepepa等曾检测AMI、UA、SAP和正常对照组患者血浆NT-proBNP水平，发现各组血浆NT-proBNP的浓度分别为1045.0pg/ml、660.6pg/ml、327.7pg/ml、117.0pg/ml，组间差异有统计学意义（P<0.05）。病变累及冠状动脉1、2、3支组患者的血浆NT-proBNP水平分别为385.5pg/ml、463.0pg/ml、533.8pg/ml，各组间差异亦有统计学意义（P<0.05）。杨曙光等[9]曾检测150例胸痛患者血浆NT- proBNP水平，结果发现ACS组患者血浆NT-proBNP水平明显高于SA组和正常对照组(P<0.05)，ACS组患者血浆NT-proBNP水平与冠状动脉造影Gensini积分呈正相关(P=0.0001),与左室射血分数（LVEF）呈负相关(P=0.0001)。该研究结果显示，血浆NT-proBNP水平可反映ACS患者冠状动脉病变的严重程度。

7 髓过氧化物酶（myeloperoxidase,MPO）

髓过氧化物酶（MPO）是中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞表达和分泌的血红素蛋白，炎症状态下，中性粒细胞大量聚集，MPO被释放入外周血液循环。研究发现，MPO能产生大量的强氧化剂，氧化低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL），从而使巨噬细胞更易于摄取LDL。氧化修饰的HDL通过抑制巨噬细胞内胆固醇的外流，促进泡沫细胞的形成和胆固醇的沉积。此外，MPO产生次氯酸，能激活基质金属蛋白酶，促使动脉粥样硬化斑块破裂，MPO还有促进内皮细胞的凋亡，催化消耗内皮来源的一氧化氮，降低一氧化氮的生物利用度等作用。MPO作为炎性介质参与ACS的炎症过程，促进粥样斑块失稳态，血清MPO浓度升高早于C-反应蛋白、肌钙蛋白。

临床研究发现，MPO在心肌损伤前及心肌损伤时均升高，可作为肌钙蛋白正常时评估冠状动脉病变程度的指标。Meuwese等曾测定3376例健康人群的MPO水平，随访8年时发现，MPO升高者有1138例发展为冠心病，提示MPO是冠心病发生的预测因子。Ndrepepa等在874例ACS患者研究发现，血清MPO水平在SAP、UA、AMI患者存在明显差异，血清MPO水平随病情严重程度加重呈现逐渐升高的趋势。Dominguez等[3研究还发现，在ST段抬高AMI（STEMI）合并心源性休克患者，入院时检测MPO水平可作为住院期间死亡率的预测因素[10]。

总之，新型心肌生化标记物的临床应用，无疑为ACS的早期诊断、危险分层、预后判断提供了新的方法，但这些新型标记物虽然在急性心肌缺血早期诊断中具有较高的敏感性，但特异性均不高，且均缺乏大规模临床试验的评价，因此，在评估上述新型生化标记物临床应用价值时，一定要与患者临床表现和其他传统检查方法相结合，以避免单纯应用某一标记物在早期心肌缺血诊断中可能造成的偏差。

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