２０１３年１月 第３６卷第１期 四川师范大学学报（自然科学版） Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｉｃｈｕａｎ Ｎｏｒｍａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（Ｎａｔｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ） Ｊａｎ．，２０１３ Ｖｏ１．３６．Ｎｏ．１ ＯＬ一（２，４一二氨基一５一嘧啶）一３，４，５一三甲氧基 苯基甲醇合成的新方法及理论计算 王磊， 李来才 （四川师范大学化学与材料学院，四川成都６１００６６） 摘要：食品药品的安全问题越来越受到人们关注，甲氧苄啶作为一种重要的磺胺类药物的增效剂，其在 生产中产生的 一（２，４一二氨基一５一嘧啶）一３，４，５一三甲氧基苯基甲醇也引起了人们的关注．研究Ｔ ｄ 一（２，４一二氨基一５一嘧啶）一３，４，５一三甲氧基苯基甲醇合成新方法，以甲氧苄啶为起始原料，经过氧化、 还原两步反应得到目标化合物 一（２，４一二氨基一５一嘧啶）一３，４，５一三甲氧基苯基甲醇，合成总收率 ６６％．所有的中间体和最终产物均由ＬＣ—ＭＳ、‘Ｈ ＮＭＲ、”Ｃ ＮＭＲ和ＩＲ表征，实验测得数据与理论计算得到 的数据进行了比较，结果相吻合． 关键词：甲氧苄啶； 一（２，４一二氨基一５一嘧啶）一３，４，５一三甲氧基苯基甲醇；氧化；密度泛函理论计算 中图分类号：０６４３．１２ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１—８３９５（２０１３）０１—００９２—０５ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１—８３９５．２０１３．０１．０２０ 甲氧苄啶作为经典的二氢叶酸还原酶抑制剂 在被发现的几十年里在医药界得到极为广泛的应 要求也越来越严格．ＯＬ一（２，４一二氨基一５一嘧啶） 一３，４，５一三甲氧基苯基甲醇作为甲氧苄啶一个主 用¨Ｊ．由于它良好的抑菌作用和抗菌增效作用已经 被很多国家的药典所收录．它与磺胺类药物联用使 要的杂质备受关注，被重点检测 一 ．关于 一（２， ４一二氨基一５一嘧啶）一３，４，５一三甲氧基苯基甲 磺胺类药物从抑菌类药物达到杀菌类的效果＿２Ｉ４Ｊ ． 而且其抗菌谱与磺胺甲恶唑相似，对多数革兰阳性 菌和阴性菌均有效．它与磺胺类药物联用主要用于 治疗支气管炎、肺炎、菌痢、脑膜炎、中耳炎、肾盂肾 炎、肠炎及伤寒等．由于近年来对甲氧苄啶研究的 深入，使得它的应用越来越广泛，因此对它的质量 ／ 醇制备以前人们都是从动物的代谢物中提取 ］，工 艺比较的烦琐 Ｊ．它的合成在以前报道的比较少， 但在最近的研究中，文献［９—１０］由甲氧苄啶为原 料通过氧化、还原得到 一（２，４一二氨基一５一嘧 啶）一３，４，５一三甲氧基苯基甲醇，其制备过程用化 学反应式见图１所示． ＮａＢＨ４ ｆＯ ＮＨ２ ＭｎＯ２ ＮＨ２ ／ ＼ Ｏ＼ ＼ ＮＨ２ 图１制备 一（２，４一二氨基－５－嘧啶）一３’４，５一三甲氧基苯基甲醇化学反应式 Ｆｉｇ．１ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｒｏｕｔｅ ｏｆ ｔｒ－（２，４－ｄｉａｍｉｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙ１）（３，４，５－ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙ１）ｍｅｔｈａｎｏｌ 自从该文献报道公开以来，国内一直没有新的 合成方法，在合成路线中， 一（２，４一二氨基一５一 嘧啶）一３，４，５一三甲氧基苯基甲醇的合成总收率 只有４８％左右，主要原因如下： ２，４一二氨基一５一（３，４，５一三甲氧基苄酮）嘧啶中苄 酮潘眭比较高，用氨水后处理时，容易和氨水反应； ２）甲醇的活性和极性都比较大，用甲醇做溶 剂要分解一部分硼氢化钠． 本文为了克服上述问题，对 一（２，４一二氨基 一１）甲氧苄啶的氧化收率低，主要是活性二氧化锰 氧化甲氧苄啶时本身要产生副反应，其次生成的产物 收稿日期：２０１０一ｔ２—０１ ５一嘧啶）一３，４，５一三甲氧基苯基甲醇的合成进 基金项目：Ｉ￣ｔ Ｊ ＪＩ省教育厅自然科学重点基金（０９ＺＡ０９６）资助项目 通信作者简介：李来才（１９６６一），男，教授，主要从事应用量子化学的研究 第１期 王磊，等：ｄ一（２，４一二氨基一５一嘧啶）一３，４，５一三甲氧基苯基甲醇合成的新方法及理论计算 ９３ 行了一些改进： ５．６５６（Ｓ，１ Ｈ，ＮＨ）；６．８４２（Ｓ，２Ｈ，苯环上ＣＨ，ＣＩ－／）； ８．４１６（Ｓ，１Ｈ，吡啶环上ＣＨ）；８．６４０（Ｓ，１Ｈ，ＮＨ）． ２．２化合物口一（２，４一二氨基一５一嘧啶）一３，４，５ 一１）根据二氧化锰的氧化机理，改变了投料的顺 序，尽可能的避免副产物的生成，其次将氨水换成碳酸 氢钠和氢氧化钠水溶液，使得第一步的收率有所提高； ２）将甲醇改成活性较小的乙醇，并在低温下 三甲氧基苯基甲醇的合成将１５ ｇ ２，４一二氨基 一５一（３，４，５一三甲氧基苄酮）和ｌ５０ ｍＬ乙醇加入 反应，大大减少硼氢化钠的用量．另外，本文通过 Ｇａｕｓｓｉｏｎ ０３优化中间体和最终产品的结构并计算 三口瓶中，冰盐浴冷却至５℃，保持温度在５一ｌＯ℃， 分批加入硼氢化钠２ ｇ，反应体系有明显的升温和气 其相对应的 Ｈ ＮＭＲ、”Ｃ ＮＭＲ和ＩＲ表征值，与实 验测得的数据进行了比较，结果相吻合，从而进一 步证实了本文实验研究的可行性． １材料与方法 １．１仪器与试剂 Ｂｒａｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ５００型核磁共 振仪（ＣＤＣ１３为溶剂，ＴＭＳ为内标）、Ｗａｔｅｒｓ ２６９５高 效液相一质谱联用仪、Ｎｉｃｏｌｅｔ Ａｖａｔａｒ ３６０傅立叶红 外光谱（ＫＢｒ压片）．甲氧苄啶和活性二氧化锰为工 业原料，其他的均为分析试剂． １．２分子结构与晶体结构计算分子结构全优化 计算采用Ｇａｕｓｓｉａｎ ０３程序包，密度泛函理论的 Ｂ３ＬＹＰ方法，在６—３１＋Ｇ 基组水平上，同时进行 振动频率和光谱计算． ２实验操作 ２．１化合物２，４一二氨基一５一（３，４，５一三甲氧基 苄酮）嘧啶的合成 将冰醋酸５００ ｍＬ和活性二氧 化锰共３４ ｇ加入反应瓶中，加热至１００℃，反应３０ ｍｉｎ，在此温度下分３批加人甲氧苄啶共３０ ｇ．然后 回流２ ｈ，ＴＬＣ检测反应进程［流动相： （氯仿）： （甲醇）＝１０：１］，反应完毕后，将反应液冷却至 １５℃，有大量的固体析出；过滤反应液，用乙酸 （２００ ｍＬ×２）洗滤饼２次，滤饼被证实为乙酸锰．减 压浓缩滤液回收乙酸，残余物为深红色油状物，将 其缓慢地倒入１５０ ｍＬ饱和碳酸氢钠的水溶液中， 冰水冷却保持整个系统温度低于１５℃，有大量的 淡黄色固体从水溶液中析出，继续用１ ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨ 水溶液调节ｐＨ值至１０，搅拌１０ ｍｉｎ后，过滤（颗粒 细，过滤困难）．水洗滤饼至中性，干燥．粗品用乙醇 重结晶２次，干燥得２４ ｇ淡黄色固体．收率：７６％ （文献［８］：５６％），（ｍ／ｚ ＝３０５．３００，１００％）； Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１ ）： ：３．９５６，３．９３４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ）； ３．９０６，３．８４７（Ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ ）；５．４２６（Ｓ，２Ｈ，ＮＨ ）； 泡产生；保温反应１ ｈ后，加热至３０—３５ ｃ《＝，反应３ ｈ，ＴＩ Ｃ检测反应进程［流动相： （氯仿）： （甲醇） ＝５：１］．反应完毕后，控制温度在５～１０ ｑＣ，缓慢地 滴加５ ｍＬ水，继续搅拌１ ｈ后，蒸除溶剂得白色固 体，用甲醇（５０ ｍＬ Ｘ３）洗固体３次，浓缩甲醇得到粗 品，经过乙醇和乙酸乙酯的混合溶液重结晶得白色 粉末状固体１３ ｇ，收率８７％（文献［８］：９０％）．（ｍ／ｚ ＝３０７．３２０，１００％）；Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１ ）：６：１．９１６（Ｓ，１Ｈ， ＯＨ）；３．８３５，３．８５２（Ｓ，９Ｈ，ＯＣＨ３）；４．９９７（Ｓ，２Ｈ， ＮＨ２）；５．３５９（Ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；５．６１０（Ｓ，１Ｈ，ＣＨ）；６．６１７， ６，６９３（Ｓ，２Ｈ，ＣＨ）；７．５１５（Ｓ，ｌＨ，ＣＨ）． ３结果与讨论 ３．１ 投料顺序 文献报道将原料、活性二氧化锰 和冰乙酸一起加入到反应瓶中，然后加热回流反应 ４ ｈ，但实验发现回流反应４ ｈ后，原料仍有１０％～ １５％没有反应完，将反应时间延长至８ ｈ，反应液中 原料含量基本不发生变化，对反应液进行高效液相 色谱一质谱联用仪（ＬＣ—ＭＳ）检测有３，４，５一三甲 氧基苯甲酸产生． 二氧化锰的氧化反应中，用冰乙酸做溶剂时，二 氧化锰先和冰乙酸形成一个潘陲中间体１（见图２）， 再与活性亚甲基反应形成中间活性中间体２（见图 ３），然后水解的产物见图４．因此基于此反应机理，先 让冰乙酸与二氧化锰形成活性中间体，然后再将原 料分批加人反应体系中将其氧化，原料加完后继续 回流反应２ ｈ原料反应完全．对反应液进行ＬＣ—ＭＳ 检测中发现没有３，４，５一三甲氧基苯甲酸产生． ＯＭ。，，ｎ＇Ｏ ＂－．ｉ ｆ￣￣ －ｉｆ＂Ｏ ｏ Ｏ Ｏ Ｒ Ｒ２Ｏ Ｒ Ｒ彳一 、，Ｒ， 图２活性中间体１ 图３活性中间体２ 图４产物 ３．２后处理的改进２，４一二氨基一５一（３，４，５一 第１期 表２ 王磊，等： 一（２，４一二氨基一５一嘧啶）一３，４，５一三甲氧基苯基甲醇合成的新方法及理论计算 ９５ 一（２，４一二氨基一５一嘧啶）一３，４，５一－９氧基苯基 有找到，可能有如下原因： １）羟基的活泼氢包含在溶剂氘代氯仿的氢积 甲醇的计算与实验测得氢元素和碳元素化学位移 Ｔａｂｌｅ ２ Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ａｎｄ ｍｅａｓｕｒｅｄ ＮＭＲ ｓｐｅｃｔｒａ ｏｆ 一（２，４一 ｄｉａｍｉｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ一５一ｙ１）（３，４，５一ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙ１）ｍｅｔｈａｎｏｌ ６ △６ ８１ Ａ６… ６ △６ １ Ａ６ 分中，而模拟分子计算时未考虑分子中氢键和溶剂 的作用导致羟基氢的化学位移偏小． ２）实验’狈０量时所用的溶剂含有少量水，导致 羟基的氢可能包含在溶剂的水峰中，没有被积分． 由表３中数据可知，Ｃ（１３）一Ｏ（３４）在１ ６６１ ｃｍ Ｈ（２２）２５．７５１ ６．１４２ ６．５９３ Ｈ（３９）２７．７１２ ４．１８１ ４．９９７ Ｈ（２３）２５．３７８ ６．５１４ ６．６１７ Ｈ（４Ｏ）３１．２０４ １ ０．６８８ ３ Ｈ（２４）２７．８３０ ４．０６２ ３．８５２ Ｃ（１） ７７．４５ １０６．００ １０３．２５ Ｈ（２５）２８．３６９ ３．５２３ ３．８３５ Ｃｆ２） ２Ｏ．５３ １６２．９１ １５３．１０ Ｈ（２６）２８．３１８ ３．５７４ ３．８３５ Ｃ（３） ３９．７７ １４３．６８ １３６．７８ Ｈ（２７）２８．０３５ ３．８５７ ３．８３５ Ｃ（４） ３８．８３ １ｌ４．６３ １３８．３０ 处出现了一个很强的伸缩振动峰，与模拟的红外数 据在１ ６６０ ｏｍ 处出现最高峰一致． 另外，在１ ２９５、１ ２６６ ｃｍ 处出现ＣＨ 一Ｏ的 Ｈ（２８）２７．９８５ ３．９０７ ３．８５２ Ｃ（５） ８Ｏ．０７ １０３．３８ １０３．２５ Ｈｆ２９）２８．２５０ ３．６４２ ３．８３５ Ｃ（６） ２Ｏ．１１ １６３．３４ １５３．１０ Ｈ（３０）２７．７０２ ４．１９Ｏ ３．８５２ Ｃ（８）１２７．２１ ５６．２３ ５５．１３ 伸缩振动峰，１ ３７６ ａｍ 出现甲基的弯曲振动峰均 与模拟计算的数据基本一致．因此，通过上述理论 计算的数据与实际测得数据相比较，可以确定实验 产物结构的正确性．另外，实验中对最终产物做的 检测的谱图可以作为标准谱图来参考． Ｈ（３１）２８．１５６ ３．７３６ ３．８３５ Ｃｆ１０）１２１．９Ｏ ６１．５５ ５９．７１ Ｈ（３２）２８．１８２ ３．７１Ｏ ３．８３５ Ｃ（１２）１２１．９０ ６１．５５ ５５．１３ Ｈ（３３）２６．１７０ ５．７２２ ５．６ｌＯ Ｃ（１３）１１１．９Ｏ ７１．５５ ７Ｏ．７６ Ｈ（３５）２４．７１０ ７．１８２ ７．５ｌ５ Ｃｆ１４）６５．７８ １１７．６７ １０９．９２ Ｈ（３６）２６．２８４ ５．６０９ ５．３５９ Ｃ（１５）６５．７８ １１７．６７ １６２．７５ Ｈ（３７）２７．６３ｌ ４．２６１ ５．３５９ Ｃ（１７）２０．６２ １６２．２９ １５３．６５ Ｈ（３８）２７．６８７ ４．２０６ ４．９９７ Ｃ（１８）２Ｏ．６２ １６２．８３ １６２．１４ ５结语 本文以甲氧苄啶为原料，通过氧化、还原得到 最终的产物．其特点在于： １）通过分析反应的机理来改变投料的顺序减 少氧化反应的副产物；通过分析产生的杂质，改变 后处理的方法来简化反应，提高反应的收率． 表３ 一（２。４一二氨基一５一嘧啶）一３，４，５一三甲氧基苯 基甲醇计算与实验测得红外数据 Ｔａｂｌｅ ３ Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ａｎｄ ｍｅａｓｕｒｅｄ ＩＲ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ 一（２，４一 ｄｉａｍｉｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５一ｙ１）（３，４，５一ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙ１）ｍｅｔｈａｎｏｌ ２）更换极性较低的溶剂和降低反应温度来避 免反应可能产生不必要的副产物，使得反应过程得 到优化． 另外，通过对最终产品进行模拟计算得到相应 的数据与实验所测的数据相互佐证，证明了最终产 品结构的正确性，进而也说明了实验的可行性． ：伸缩振动；６：弯曲振动 参考文献 ［１］冀亚飞，赵乘有．甲氧苄啶的合成［Ｊ］．合成化学，２００８，１６（６）：７１６—７１８． ［２］Ｇａｎｅｓｈ Ｋ，Ｅｌａｎｇｏ Ｋ．Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ ａｎｄ ｓｐｅｅｔｒｏｌｆｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｂｅｎｄａｚｏｌｅ ａｎｄ ｔｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉｍ ｗｉｔｈ ｉｏｄｉｎｅ［Ｊ］． Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ，２０１２，Ａ９３：１８５—１９７． ［３］Ｇａｎｅｓｈ Ｋ，Ｂａｌｒａｊ Ｃ，Ｓａｔｈｅｓｈｋｕｍａｒ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｏｆ ａｌｂｅｎｄａｚｏｌｅ ａｎｄ ｔｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉｍ ｗｉｔｈ ２，３一ｄｉｃｈｌｏｒｏ一５，６一ｄｉｅｙａｎｏ一１，４一ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ［Ｊ］．Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ，２０１２，Ａ９２：４６—５５． ［４］Ｖｏｎ Ｏｓｍｉｒ Ｆ Ｌ，Ｍａｃｅｄｏａ Ｂ，Ｇｅｏｒｇｅ Ｒ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｐｈｙｓｉｅｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔｕｄｙ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉｍ／２一ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ～～ 一ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘ［Ｊ］．Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｒ ａＳｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ，２０１２，Ａ８６：１Ｏ１—１０６． ［５］Ｅｉｅｈｈｏｒｎ Ｐ，Ｆｅｒｇｕｓｏｎ Ｐ Ｌ．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｏｎ ｔｒａｐ—ＭＳ ｗｉｔｈ Ｈ／Ｄ ｅｘｃｈａｎｇｅ ａｎｄ ＬＣ—ＭＳ ｉｎ ｔｈｅ ｉｄｅｎｔｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｄｅｇｒａ． ９６ 四川师范大学学报（自然科学版） 第３６卷 ｄａｔｅｓ ｏｆ ｔｉｒｍｅｔｈｏｐｒｉｍ ｉｎ ｎｉｔｉｒｆｙｉｎｇ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｓｌｕｄｇｅ［Ｊ］．Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，７７（１３）：４１７６—４１８４． ［６］Ｑｕ Ｑ Ｓ，Ｍａｎｇｅｌｉｎｇｓ Ｄ，Ｓｈｅｎ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ ａｓｓａｙ ｏｆ ｔｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉｍ ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ ｕｓｉｎｇ １ ｔｘｍ ｐａｒｔｉｃｌｅ—ｂａｓｅｄ ｃｏｌｕｍｎｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２００７，ＡＩ１６９（１／２）：２２８—２３４． ［７］Ｇｅｒｂｅｎ Ａ Ｅ，Ｖａｎ Ｋｌｏｓｔｅｒ Ｖ Ｔ，Ｖａｎ Ｓｅｅｖｅｎｔｅｒ Ｐ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｉｒｍｅｔｈｏｐｒｉｍ ａｎｄ ｉｔｓ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｉｎ ｃｅｌｌ ｃｕｌ・ ｔｕｒｅ ｍｅｄｉａ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｂｙ ｈｉｇｈ—ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｈｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ［Ｊ］．Ｊ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｂ：Ｂｉｏｍｅｄｉｃ— ｌａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９２，５７９（２）：３５５—３６０． ［８］Ｓｃｈｗａｒｔｚ Ｄ Ｅ，Ｅｎｇｌｅｒｔ Ｇ，Ｖｅｔｔｅｒ Ｗ，ｅｔ １ａ．Ｔｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉｍ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｉｎ ｒａｔ，ｄｏｇ ａｎｄ ｍａｎ：ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ ｎａｄ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｉｅｓ［Ｊ］．Ａｒｚｒ ｎｅｉｍ Ｆｏｒｓｃｈ：Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ，１９７０，２０（１２）：１８６７—１８７１． ［９］Ｇｒｕｎｂｅｒｇ Ｅ，Ｂｅｒｇｅｒ Ｊ Ｇ．Ｆｏｒ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｕｉｕｏ ｔｅｓｔ ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｅｓ［Ｊ］．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｉａ，１９６７，１１：２７２． ［１０］Ｂｒｏｓｓｉ Ａ，Ｇｒｕｎｂｅｒｇ Ｅ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｗｏ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｏｆ ｔｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉｍ［Ｊ］．Ｊ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ，１９７１， １４（１）：５８—５９． ［１１］屈凌波，梁瑞玲，程森祥．苄基哌嗪衍生物的量子化学计算和 ３Ｃ ＮＭＲ化学位移相关性研究［Ｊ］．郑州轻工业学院学报： 自然科学版，２００６，２１（２）：６—９． ［１２］Ｂｅｃｋｅ Ａ Ｄ．Ｄｅｎｓｉｔｙ—ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｅｘｃｈａｎｇｅ—ｅｎｅｒｇｙ ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｏｒｒｅｃｔ ａｓｙｍｐｔｏｔｉｃ ｂｅｈａｖｉｏｒ［Ｊ］． Ｐｈｙｓ Ｒｅｖ，１９８８， Ａ３８（６）：３０９８． １ｅｅ Ｃ，Ｙａｎｇ Ｗ，Ｐａｒｒ Ｐ Ｇ．Ｄｅｎｓｉｔｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｍｅｔｈｏｄｓ ａｖａｌｌｂｌｅ ｉｎ Ｇａｕｓｓｉｎａ ０３ ａｎｄ ＭＮ—ＧＦＭ［Ｊ］．Ｐｌ１ｙｓ Ｒｅｖ，１９８８，Ｂ３７（２）：７８５ Ｍｉｅｈｌｉｃｈ Ｂ，Ｓａｖｉｎ Ａ．Ｏｒｇａｎｉｃ ｒａｄｉｃａｌｓ ｉｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｃｈｅｍ［Ｊ］．Ｐｈｙｓ Ｌｅｔｔ，１９８９，１５７（３）：２００． 郑安民．量化计算在预测ＮＭＲ参数和固体催化剂酸性中的应用［Ｊ］．波普学杂质，２００６，２３（４）：５４３—５４４． 戴琴，雷先荣，杨建华，等．黄芩苷的晶体结构研究［Ｊ］．化学学报，２００９，６７（２０）：２３６３—２３６７． Ｎｏｖｅｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＯＬ．（２，４一ｄｉａｍｉｎ０ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ一５一ｙ１）（３，４，５－ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙ１）Ｍｅｔｈａｎｏｌ ＷＡＮＧ Ｌｅｉ，ＬＩ Ｌａｉｃａｉ （Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓｉｃｈｕａｎ Ｎｏｒｍａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｅｎｇｄｕ ６１００６６，Ｓｉｃｈｕａｎ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｆｏｏｄ ａｎｄ ｄｒｕｇ ａｔｔｒａｃｔｓ ｍｏｒｅ ａｎｄ ｍｏｒｅ ａｔｔｅｎｔｉｏｎ，ｄ一（２，４－ｄｉａｍｉｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ一５一ｙ１）（３，４，５－ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅ— ｎｙ１）ｍｅｔｈａｎｏｌ ｈａｓ ｂｅｅｎ ａｌｓｏ ａｔｔｒａｃｔｉｎｇ ｔｈｅ ｆｏｃｕｓ，ｂｅｃａｕｓｅ ｉｔ ｉｓ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉｍ ｗｈｉｃｈ ｉｓ ｎａ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｓｕｌｆｏｎａ ｍｉｄｅ ｓｙｎｅｒｇｉＳｔ．Ａ ｎｏｖｅｌ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｏｇ．（２，４－ｄｉａｍｉｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５一ｙ１）（３，４，５－ｔｉｒｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙ１）ｍｅｔｈａｎｏｌ ｗａｓ ｒｅｐｏｒｔｅｄ． Ｔｈｅ ｔａｒｇｅｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｗａｓ ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｌｙ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｖｉａ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｓｔａｒｔｉｎｇ ｆｒｏｍ ｔｉｒｍｅｔｈｏｐｒｉｍ．Ｔｈｅ ｏｖｅｒａｌｌ ｙｉｅｌｄ ｗａｓ ６６％．Ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｏｆｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ａｎｄ ｆｉｎａｌ ｐｒｏｄｕｃｔ ｗｅｒｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ＬＣ—ＭＳ， Ｈ ＮＭＲ、乃Ｃ ＮＭＲ ｏｒ ＩＲ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，ｗｈｉｃｈ ａｒｅ ｉｎ ａｇｒｅｅｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｄｅｎｓｉｔｙ ｆｌｍｃｔｉｏｎａｌ ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｔｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉｍ；ａ一（２，４－ｄｉａｍｉｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ—５一ｙ１）（３，４，５－ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙ１）ｍｅｔｈａｎｏｌ；ｏｘｉｄａｔｉｏｎ；ＤＦＴ ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ （编辑余毅）
