・２５８・ 齐鲁药事・Ｑｉｌｕ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａ历ｉｒｓ ２０１２ Ｖｏ１．３１，Ｎｏ．５ 星点设计一效应面法优化阿昔莫司控释片处方研究 郝贵周，赵利枝，韩忠丽，姚西玲 （鲁南制药集团股份有限公司，山东临沂２７６００６） 摘要：目的７．４０％。结论优化阿昔莫司控释片处方。方法 以ＰＥＧ４０００的用量和包衣增重为考察因素，应用星点设计一优化 本实验确定的处方方法合理，稳定可行。 面效应法优化阿昔莫司控释片处方。结果 优化处方工艺参数为：包衣材料中ＰＥＧ４０００的用量为２８．２５％，包衣增重 关键词：星点设计；阿昔莫司；渗透泵；零级释放 中图分类号：１：１９４４．９文献标识码：Ａ文章编号：１６７２—７７３８（２０１２）０５—０２５８—０３ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｃｉｐｉｍｏｘ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｔａｂｌｅｔｓ ｂｙ ｃｅｎｔｒａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｄｅｓｉｇｎ－－ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｓｕｒｆａｃｅ ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ ＨＡＯ Ｇｕｉ—ｚｈｏｕ，ＺＨＡＯ Ｌｉ—ｚｈｉ，ＨＡＮ Ｚｈｏｎｇ—ｌｉ，ＹＡＯ Ｘｉ・ｌｉｎｇ （Ｌｕｎａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｌｉｎｙｉ ２７６００６，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：０ｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｏｐｔｉｍｉｚｅ ｔｈｅ ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｏｆ Ａｃｉｐｉｍｏｘ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｔａｂｌｅｔｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｔｈｅ ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｏｆ Ａｃｉｐｉｍｏｘ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｔａｂｌｅｔｓ ｗａｓ ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ ｂｙ ｃｅｎｔｒａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｄｅｓｉｇｎ—ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｓｕｒｆａｃｅ ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｄｏｓａｇｅ ｏｆ ＰＥＣＡＯ００ ａｎｄ ｃｏａｔｉｎｇ ｗｅｉｇｈｔ ｇａｉｎ ａｓ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ ｆａｃｔｏｒｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｔｈｅ ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ ｉｎｄｅｘ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｉｎｃｌｕｄｅｄ：ｔｈｅ ｃｏａｔｉｎｇ ｗｅｉｇｈｔ ｇａｉｎ ｗａｓ ７．４０％ａｎｄ ｔｈｅ ｄｏｓａｇｅ ｏｆ ＰＥＧ４０００ ｗａｓ ２８．２５％．Ｃｏｎｌｕｓｉｏｎ Ｔｈｅ ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｏｆ Ａｃｉｐｉｍｏｘ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｔａｂｌｅｔｓ ｗａｓ ｒｅａｓｏｎａｂｌｅ，ｓｔａｂｌｅ ａｎｄ ｅａｓｙ ｔｏ ｏｐｅｒａｔｅ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：Ｃｅｎｔｒａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｄｅｓｉｇｎ；Ａｃｉｐｉｍｏｘ；Ｏｓｍｏｔｉｃ ｐｕｍｐ；Ｚｅｒｏ ｏＭｅｒ ｒｅｌｅａｓｅ 阿昔莫司（Ａｃｉｐｉｍｏｘ）是～种新的人工合成的烟酸类衍 生物，属于新型降血脂药 ０ ，１９９８年被列入国家基本药物 品种目录，在临床实践应用中，一般需每日服用２～３次，患 者服用不方便，易漏服而造成血药浓度波动，因此，本研究对 ２方法与结果 ２．１ 片剂的制备方法阿昔莫司与乳糖及甘露醇粉碎后过 １００目筛，用５％ＰＶＰ—Ｋ３０的５０％乙醇溶液制成软材，过２０ 目筛制粒，６５℃烘干后过２０目筛整粒，调整片重和硬度，压 片即得片芯。将片芯置于糖衣机中，将按照处方配制的包衣 其进行了渗透泵控释片的开发，对处方进行了系统的研 究 。 １仪器与试药 液喷入，包衣至片重要求，老化２４ ｈ，即得阿昔莫司控释片。 ２．２单因素考察根据文献报道，对于渗透泵片而言，片芯 。研究中对上述三个主药 １．１仪器单冲压片机（型号：ＤＰ３０Ａ，北京国药龙立科技 渗透压物质用量、包衣膜中致孔剂比例以及包衣膜厚度对控 释片的释放有最为显著的影响 因素进行单因素考察，结果表明对于１控释片包衣膜中致孔 有限公司提供）；糖衣机（型号：ＢＹ一２００，泰州市博精制药机 械有限公司提供）；电热恒温鼓风干燥箱（型号：ＤＨ一１０１，天 津市中环实验电炉有限公司提供）；紫外可见分光光度计（型 号：ｕＶ一７５９，上海荆和分析仪器有限公司提供）；智能溶出 试验仪（型号：ＺＲＳ一８Ｇ，天津大学无线电厂提供）。 １．２试药１原药（自制）；乳糖２３０（Ｍｅｇｇｌｅ）；甘露醇（青岛 明月）；聚乙烯吡咯烷酮（ＰＶＰ—Ｋ３０，Ｂａｓｆ）；羟丙甲基纤维素 剂比例以及包衣膜厚度是影响释放的主要影响因素，片芯渗 透压物质用量的影响较小。另外，根据单因素试验结果，确 定包衣材料中聚乙二醇４０００的用量在１０％一４０％，包衣增 重４％一１５％能够实现控释制剂的释放要求。 ２．３星点设计一优化面法优化处方 ２．３．１ 实验设计及安排以ＰＥＧ４０００的用量和包衣增重量 实验表 ” 。根据２．２中 为考察因素，设计星点设计 Ｅ５０（ＨＰＭＣ Ｅ５０，河南宏业化工有限公司）；乙基纤维素Ｎ一 １００（河南宏业化工有限公司）；聚乙二醇４０００（ＰＥＧ４０００，国 药集团化学试剂有限公司）；无水乙醇为分析纯（安徽安特生 物化学有限公司）。 ＰＥＧ４０００用量和包衣增重的范围，设定包衣材料中ＰＥＧ４０００ 的用量在１０％～４０％，包衣增重５％～１５％，具体见表１。 齐鲁药事・Ｑｉｌｕ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｆｆａｉｒｓ ２０１２ ＶｏＬ ３Ｉ，Ｎｏ．５ 表１实验因素的范围水平 ・２５９・ 量 和 取值范围内的三维效应图。结果可知，ｙ在 和 由小变大的过程中，效应值是先增大后减小，整个效应面 呈拱形，可以很直观的找出ｙ最大值对应的置和 。对拟 合方程进行微分处理，使得［ａＹ／ａＸ ］ 注：ａ包衣材料中ＰＥＧ４０００的用量；ｂ包衣增重量 ＝０，［ａｒ／ａＸ：］Ｘ。＝ ０，计算求得 为２８．２５， 为７．４０。即优化处方工艺参数 ２．３．２理想控释制剂的累积释放度与实验处方释放度结果 按照理想化的零级释放状态，本制剂应在１２ ｈ以恒速释放 为：包衣材料中ＰＥＧ４０００的用量为２８．２５％，包衣增重 ７．４Ｏ％。 到１００％，本研究以１２ ｈ恒速释放曲线为参比曲线，星点设 ２．４工艺验证按照优化处方，制备三批进行验证，结果显 计１１个处方的释放结果见表２。 表２星点设计处方释放度结果（％） ２．３．３总评归一法相似因子法ｆ２，被ＦＤＡ药物评价研究 中心和欧洲人类医疗产品评价中心（ＥＭＥＡ）共同采用，ｆ２越 大表明两种制剂体外释放越接近。本研究采用相似因子法 来进行释放相似度评价。 ２．３．４ 效应量计算 将星点设计ｌ １个处方的释放数据按 照ｆ２总评归一法计算综合评分效应值，结果见表３。 表３实验安排及结果表 注：ａ包衣材料中ＰＥＧ４０００的用量；ｂ包衣增重量；Ｃ相似因子ｆ２值 ２．３．５模型拟合选择二次多项式模型以 对 和 进行曲线拟合，模型如下：Ｙ＝ｂ０＋ｂｌＸ ＋ｂ２ ＋ｂ３Ｘ２。＋ｂ４雹 ＋６５ ｌ 。 采用Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａ ６．０软件进行非线性估计（Ｎｏｎｌｉｎｅａｒ Ｅｓｔｉ． ｍａｔｉｏｎ）进行分析。拟合方程为：Ｙ＝一７．７３０ １＋６．８８０ ５５Ｘ 一０．１８３ ６１ ＋３．５１ 一０．４３１ ９ ＋０．１６０ ９０Ｘ。 。 ２．３．６效应面分析为了更为直观地展示 和 两个因 素与效应值ｙ之间的变化关系，绘制二次方程函数ｙ在自变 示三批ＯＤ（ｆ２因子）值均大于９０，与理想释放状态极为相 似，优化结果良好。 ２．５ 比格犬体内药代动力学研究６只比格犬自身对照随 机交叉口服上述处方的阿昔莫司控释片１片（规格２５０ ｍｓ／ 片）或市售普通胶囊１粒（规格２５０ ｍｓ／粒），给药间隔１周。 给药前与给药后０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、９、１１、１５、２４ ｈ于 犬后肢静脉采血２ ｍＬ，分离血浆后采用ＨＰＬＣ法测定不同时 间点的阿昔莫司血药浓度，采用ＤＡＳ２．０药代数据处理软件 的非房室模型计算各犬药代参数，结果自制阿昔莫司控释片 与普通胶囊的ＡＵＣ。 分别为（７０±１１）和（７２±１４）ｍｇ・ｈ ・Ｌ～；Ｔ…分别为（５．２±０．６）和（２．１±０．８）ｈ；Ｃ 分别为 （１２．４±１．０）和（２１．２±２．３）ｍｇ・Ｌ～；ｔ ２分别为（３．６ ４－０．８） 和（１．８±０．７）ｈ；ＭＲＴｏ一．分别为（６．４±１．３）和（３．４ ４－０．９）ｈ。 除ＡＵＣ外其他主要药动学参数在控释片组和普通胶囊组具 有显著性差异（Ｐ＜０．０５）。控释片相对普通胶囊的生物利用 度为９７．２％，显示自制控释片与市售普通胶囊具有生物等效 性。自制控释片与市售胶囊相比Ｃ 降低，Ｔ 延长，表明本 控释片具有良好的控释效果。 ３讨论 大量制剂实验研究表明，在处方优化过程中，往往在最 佳处方附近，效应与因素之问的关系变得非常敏感，实验条 件的微小变化会造成指标的较大改变，效应和因素在此区域 内的关系一般表现为非线性，效应面优化的基本原理则是通 过描绘效应对考察因素的效应面，从效应面上找出较优的区 域，再回推出因素的取值范围，此范围即为最佳条件，因而对 于处方的预测有良好的信度。 参考文献： ［１］ 徐文炜，熊玉卿．国产和进口阿昔莫司人体药代动力学 及生物等效性研究［Ｊ］．中国临床药理学杂志，２００１，１７ （１）：６４—６７． ［２］ 杨星钢，张国华，李伟，等．阿昔莫司缓释片的体外释放 度与犬体内吸收相关性［Ｊ］．中国新药与临床杂志， ２００５，２４（７）：５０８—５１１． ［３］ 刘海洲，刘均洪，张媛媛，等，罗红霉素渗透泵型控释片 处方工艺研究［Ｊ］．抗感染药学，２００９，６（１）：２０—２４． ［４］ 陆彬．药物新剂型与新技术［Ｍ］．第２版．北京：人民卫 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ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ＡＺＴ一１ ｏａｄｅｄ ｍｉｃｒｏ． ｓｐｈｅｒｅｓ：ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｕｓｉｎｇ ［Ｊ］．Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，１９９６，８５（２）：２０６—２１３． ［１１］ 肖莉，张颉慧．星点设计一效应面法优化五酯缓释片 处方［Ｊ］．中国药房，２０１０，２１（３９）：３６８３—３６８６． ［１２］ 何艳，辛华雯．星点设计一效应面法优化非洛地平双 ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｓｕｒｆａｃｅ ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ［Ｊ］．Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，１９９６，８５ （２）：１４４—１４９． 层渗透泵控释片［Ｊ］．中国医院药学杂志，２０１０，３０ （１９）：１６３４—１６３８． ［８］Ａｂｕ—Ｉｚｚａ ＫＡ，Ｇａｒｃｉａ—Ｃｏｎｔｒｅｒａｓ Ｌ，Ｌｕ ＤＲ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ，—ｌｏａｄｅｄ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ——ｒｅｌｅａｓｅ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ．２．Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｖａｒｉａ— ［１３］ 刘艳杰，项荣武．星点设计效应面法在药学试验设计 中的应用［Ｊ］．中国现代应用药学杂志，２００７，２４（６）： ４５５—４５７． ｂｌｅ［Ｊ］．Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，１９９６，８５（６）：５７２—５７６． ［９］Ｂｒａｎｃｈｕ Ｓ，Ｆｏｒｂｅｓ ＲＴ，Ｙｏｒｋ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ａ ｃｅｎｔｒａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ
