药物警戒快讯26

2008年9月18日 第9期（总第58期）

内容提要

欧盟诺氟沙星治疗复杂性肾盂肾炎 美国FDA要求氟喹诺酮类药品增加黑框警告

美国警告辛伐他汀与胺碘酮合用增加横纹肌溶解风险 英国警告二膦酸盐可能与房颤风险增加有关 欧洲实施沙利度胺风险管理计划

国家药品不良反应监测中心

国家食品药品监督管理局药品评价中心

欧盟诺氟沙星治疗复杂性肾盂肾炎

2008年7月24日，欧洲药品管理局（EMEA）发布信息，含诺氟沙星的口服药品用于肾盂肾炎的治疗。

诺氟沙星是氟喹诺酮类抗菌药，自20世纪80年代中期开始在欧盟各成员国上市，用于治疗单纯性和复杂性尿路感染（包括复杂性肾盂肾炎）、前列腺感染、非复杂性淋病、多种胃肠炎和结膜炎。剂型包括注射剂和口服制剂。复杂性肾盂肾炎是一种肾脏疾病，“复杂”是指存在其他因素使感染更加恶化。诺氟沙星目前可用于治疗急慢性复杂性肾盂肾炎，该疾病也可以用其他抗菌药或其他氟喹诺酮类药物（口服或注射）治疗。

比利时药品管理局在对诺氟沙星再注册审批过程中发现，与其他氟喹诺酮类药品相比，诺氟沙星用于复杂性肾盂肾炎的疗效并不明确。比利时向EMEA提出此质疑，EMEA人用医疗产品委员会（CHMP）启动了对诺氟沙星的评估工作。

CHMP评估了企业提供的相关资料，包括几项诺氟沙星治疗复杂性肾盂肾炎的安全性和有效性试验结果，大部分试验都是在20世纪80年展的。评估发现，几乎没有证据支持口服诺氟沙星治疗此适应症的有效性。由于这些研究涉及的患者数量少、患者并发其他感染或使用了其他药品，因此大多数证据较弱。有关该药品血液和组织浓度的数据也很有限。然而，这些数据显示其他口服抗菌药浓度水平较诺氟沙星高，且持续时间更久。

因此，CHMP在2008年7月召开的会议上得出结论，认为诺氟沙星治疗急慢性复杂性肾盂肾炎的效益未大于风险，此适应症应被撤销。CHMP同时指出，此建议不影响口服诺氟沙星用于其他感染的治疗。

CHMP建议医生不要为复杂性肾盂肾炎患者开具诺氟沙星处方，已经服用此药品的患者，应更换其他抗菌药治疗。正在使用口服诺氟沙星产品治疗复杂性肾盂肾炎的患者，如果疾病症状仍在持续，或即将开始下一疗程的治疗，应向医生咨询。

（EMEA网站）

美国FDA要求氟喹诺酮类药品增加黑框警告

2008年7月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布新闻，要求生产企业在所有氟喹诺酮类产品说明书中加入“黑框警告”，警示腱炎和腱断裂风险，并要求企业向患者提供“用药指南”。此项决定是FDA根据2007年药品管理法修正案（FDAAA）所赋予的新职权而采取的。

氟喹诺酮类药品被批准用于治疗或预防敏感细菌引起的感染。虽然大多数患者对此药耐受良好，但部分患者有时会发生严重的不良反应，包括抽搐、幻觉、抑郁、心律失常或严重腹泻。其中有关腱炎和腱断裂风险已在说明书警告部分进行了提示。

FDA对已有的文献和上市后报告进行了一项分析，证实使用氟喹诺酮类药品可以增加腱断裂的风险，同时发现，尽管目前说明书警告中包括了腱断裂风险信息，但FDA仍收到大量有关腱断裂的报告。

FDA正在通知企业修改药品说明书，要求氟喹诺酮类生产企业在30天内提交修改说明书文件，或提供他们认为不需要修改说明书的原因。FDAAA制定了严格的修改说明书时限，并允许FDA发布指令，指导说明书的修改。

FDA已经通知药品生产企业有必要实施“风险评估和最小化战略”（REMS）来确保氟喹诺酮类药物的利益大于风险，“用药指南”将作为此战略的内容之一。另外，根据FDAAA，企业需要对REMS是否达到风险警示的目的进行评估，这些评估包括调查患者和处方医师是否了解腱断裂风险，用药指南是否随药品分发至患者。

除此之外，FDA还向医务人员发布信息，警告氟喹诺酮类药品可能增加腱炎和腱断裂风险。强调对大于60岁的患者、合并使用类固醇的患者以及肾、心脏

和肺移植患者，氟喹诺酮相关腱炎和腱断裂的风险将进一步增加。患者若出现腱疼痛、肿胀、炎症或腱断裂情况，医生应建议患者停止服用此类药品，并立即就诊。患者在首次出现腱疼痛、肿胀或炎症后，即应避免运动及感染部位的使用。

以上警告适用于所有氟喹诺酮类药品，包括丸剂、片剂、胶囊剂和注射剂，也适用局部用药的产品，如眼和耳的滴剂。相关药品包括：Cipro（环丙沙星）、Cipro XR和 Proquin XR (环丙沙星缓释片)、Factive(gemifloxacin)、Levaquin(左氧氟沙星)、Avelox(莫西沙星)、Noroxin(诺氟沙星)、Floxin（氧氟沙星）。

（FDA网站）

美国警告辛伐他汀与胺碘酮合用增加横纹肌溶解风险

2008年8月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了关于辛伐他汀（包括含辛伐他汀的复方药）与胺碘酮合用的安全性公告。公告称，辛伐他汀与胺碘酮合用时有导致罕见的横纹肌溶解的风险，并可引起肾衰竭或死亡。这种风险的发生几率与剂量相关，当辛伐他汀日剂量超过20mg时这种风险将增加。

辛伐他汀是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，是“他汀类”药物的一种，能有效降低胆固醇并减少某些心脏疾病的发生。胺碘酮是一种抗心律失常药物，仅被批准用于威胁生命的复发性室性心律失常。

辛伐他汀的处方信息曾于2002年更新，警告当与胺碘酮并用的辛伐他汀日剂量大于20mg时出现新的风险——横纹肌溶解症。尽管辛伐他汀的处方信息中增加了这项警告，FDA仍持续收到患者合用胺碘酮和辛伐他汀（尤其是辛伐他汀的日剂量超过20mg时）出现横纹肌溶解症的报告。

无论是否与胺碘酮合用，所有的他汀类药物都有发生横纹肌溶解症的风险。但与其他他汀类药物相比，辛伐他汀与胺碘酮合并使用时发生横纹肌溶解症的风险更大。

FDA和生产厂商正在对胺碘酮（Cordarone/可达龙）的说明书进行修订，警告此相互作用的风险。FDA同时向医务人员提出以下意见和建议：

医务人员在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物（Simcor, Zocor, Vytorin）时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过20mg，当日剂量超过20mg时会增加横纹肌溶解症发生的风险，这是一种极罕见的肌损伤。

对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应被告之发生横纹肌溶解症的风险，要求患者及时报告非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力。

当较高剂量的辛伐他汀与胺碘酮合用时，发生横纹肌溶解的风险就会增加。虽然不清楚确切的机理，但与胺碘酮抑制细胞色素P450 3A4酶有关，正是该酶促进辛伐他汀的代谢。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。

所有他汀类药物均被报道出现横纹肌溶解症。发生横纹肌溶解症风险因素还包括高龄（≥65岁）、不可控制的甲状腺机能减退、肾功能损伤。

（FDA网站）

英国警告二膦酸盐可能与房颤风险增加有关

英国药品与健康产品管理局（MHRA）在2008年7月的《药物安全更新》刊物（Drug Safety Update，第1卷 第12期）中发布信息，称使用唑来膦酸（商

品名：Aclasta）、帕米膦酸、阿仑膦酸可能与心房颤动风险升高有关，但二膦酸盐的效益/风险比仍是正向的。

唑来膦酸（商品名：Aclasta）、帕米膦酸、阿仑膦酸均属于二膦酸盐，此类产品用于骨质疏松的预防和治疗，乳头乳晕湿疹样癌的治疗，以及一些抗癌方案的治疗。

一项临床试验发现女性患者使用唑来膦酸（一年一次）治疗，出现心房颤动的风险增加[1]。此外，对一项称为“阿仑膦酸骨折干预试验”（Fracture Intervention Trial）的回顾分析发现，患者使用阿仑膦酸治疗，心房颤动风险呈现非显著性增加趋势[2]。

这些结果促使在欧洲范围内开展对二膦酸盐的评估工作，包括对临床试验数据、不良反应报告和公开发表的文献的回顾。其中包括两项近期发表的有关阿仑膦酸和房颤风险的观察性研究，这两项研究的结果相互矛盾[3-4]。评估结果如下：

使用二膦酸盐治疗，发生心房颤动风险较低，二膦酸盐的效益/风险比是正向的。

迄今，临床试验结果已表明唑来膦酸、帕米磷酸可能与房颤风险增加有关。阿仑膦酸也可能有此风险。

唑来膦酸产品信息已经更新，不良反应部分包括“心房颤动”。帕米膦酸的产品信息中也加入了有关房颤的信息。

阿仑膦酸的房颤风险将被进一步评估。如有新的证据，其产品信息将随之更新。

参考信息：

1．Black DM, et al. N Engl J Med 2007; 356: 1809–22.

2．Cummings SR, et al. N Engl J Med 2007; 356: 15–96. 3．Sørensen HT, et al. BMJ 2008; 336: 813–16.

4．Heckbert AR, et al. Arch Intern Med 2008; 168: 826–31.

（MHRA网站）

编者提示：唑来膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸在我国均有生产或进口。

欧洲实施沙利度胺风险管理计划

2008年6月，Celgene公司发布致医疗卫生人员的信，介绍沙利度胺的风险管计划----沙利度胺妊娠防范计划。

2008年4月16日，欧洲委员会批准Cilgene公司（原Pharmion Limited公司，该公司已被Cilgene收购）的沙利度胺50mg硬胶囊在欧洲上市，与美法仑、泼尼松联合使用，作为65岁以上或不能接受高剂量化疗的多发性骨髓瘤患者（未曾接受过治疗的）的一线治疗药物。

沙利度胺对人类具有致畸作用，孕妇服用单剂量的沙利度胺50mg胶囊可导致严重的出生缺陷或胎儿死亡。20世纪50-60年代，沙利度胺曾作为镇静剂处方给孕妇，用于缓解妊娠期间的恶心和呕吐。结果，沙利度胺导致1～1.2万名儿童在出生时便带有严重缺陷。

根据欧洲药品管理局（EMEA）人用医药产品委员会的建议，欧洲委员会做出结论，如果采用恰当的风险计划来避免胎儿暴露于药物，那么沙利度胺对以上适应症的治疗效益将大于风险。

“沙利度胺妊娠防范计划”（Thalidomide Pharmion Pregnancy Prevention Programme，PPP）是该药品在欧洲上市的条件。在患者与医护人员的通力协作下，公司制定了此计划，并已经得到了英国药品和健康产品管理局（MHRA）的认可。

沙利度胺仅限在PPP中注册的药房出售，并且必须按照PPP的规定进行处方和分发。这些药房通过填写《医护人员教育套件》（Healthcare Professionals Educational Kit）中的药房注册表并返还给Celgene公司进行登记。《沙利度胺医护人员教育套件》将发送给分发或处方沙利度胺的医疗卫生人员。

沙利度胺须在专业医生的指导和监督下使用，这些医生必须全面了解沙利度胺疗法的风险和监测要求。由于沙利度胺对人体有致畸作用和其他临床风险，EMEA和MHRA就沙利度胺风险管理计划的执行达成一致。该计划包括防止患者在孕期暴露于沙利度胺的PPP计划、对沙利度胺严重不良事件（如周围神经病和血栓栓塞）的监测以及教育资料的发放。

以下是有关沙利度胺PPP计划的重要临床信息，包括处方和分发沙利度胺的详细规定： 妊娠防范计划

沙利度胺的致畸作用已经众所周知，因此，沙利度胺50mg硬胶囊不得在怀孕期间使用，同时所有男性和女性患者都必须符合“沙利度胺妊娠防范计划”中的所有条件。 多发性骨髓瘤主要出现在老年人群中，但也有一部分患者是具有生育能力的年轻女性。所有不符合产品特性概要（SPC）4.4的标准的女性都应视为具有生育能力的女性。 开始服用沙利度胺前：

 应让所有患者充分了解沙利度胺的致畸作用，并告知患者不可把沙利度胺送

给其他人，应将未服用的胶囊退还药房。在服药后一周内不宜献血。

 应对所有患者进行评估，并分为以下三类：具备生育能力的女性患者、不具

备生育能力的女性患者以及男性患者。用药教育和风险最小化措施取决于患者的类别。应考虑所有女性患者或男性患者的女性伴侣生育的可能，除非她们符合SPC4.4的标准。

 所有患者应针对他们的风险类别填写治疗初始表。处方人员应保存好填写完

的表格，同时向患者提供一份复印件。该表格证明患者已经收到所有的必要信息，并了解了关键的信息。

 应向所有患者发放患者信息手册，该手册概括了要遵从PPP概述和安全信

息。

对具有生育能力的女性的特殊要求

 避孕：所有具有生育能力的女性必须在治疗开始之前的4周采取有效的避孕

方法，除非患者能够完全禁欲。如还没有采取有效的避孕措施，应向患者推荐接受过正确培训的医护人员，为她们进行避孕指导。SPC4.4详细列出了有效的避孕方法。由于多发性骨髓瘤患者具有更大的静脉血栓栓塞风险，因此不建议将沙利度胺与口服避孕药一同使用。（请参见SPC4.4和4.5）  妊娠试验：一旦患者维持了至少4周的有效避孕，应在开具处方之前的3

天内进行妊娠试验，确保患者在开始使用沙利度胺时没有怀孕。

 处方：沙利度胺仅限于为期4周的治疗。继续服用沙利度胺需要新的处

方。

 分发：药剂师不能向具备生育能力的女性发放超过4周的药物。

最好在同一天内进行妊娠试验、开具处方和分发药物。发放沙利度胺50mg胶囊与开具处方的最长时间间隔为7天。

对不具有生育能力的女性和男性患者的特殊要求

 处方：沙利度胺仅限服用12周，继续服用沙利度胺需要出具新的处方。

 分发：药剂师不应向不具有生育能力的女性和男性患者提供超过12周

的药品。

沙利度胺治疗期间和之后：

对具有生育能力的女性的特殊要求

 避孕：在治疗期间和停止治疗后的4周内要继续使用有效的避孕方式，即使

暂时中断用药。

 妊娠试验：每4周进行一次妊娠试验，包括治疗结束后的4周。妊娠试验可

以在开具处方的同一天或前三天进行。 对男性患者的特殊要求

由于发现精子中存在沙利度胺，男性患者应在治疗期间和停药后一周使用避孕套，和/或在伴侣怀孕或具备生育能力但未有效避孕时停止服用。

（MHRA网站）