肺动脉高压发病机制的研究进展

撤循环学杂志，２００８，１８（２）：５８￣６１　◎２００８　ＣＨＩＮＥＳＥ　ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＭＩＣＲＯＣＩＲＣＵＬＡＴＩＯＮ　肺动脉高压发病机制的研究进展　罗壮　郝青林　综述李树清　审校　［中图分类号］Ｒ５６３　Ｒ５４１．３　［文献标识码］Ａ　［文章编号］１Ｏ０５—１７４０（２００８）Ｏ２一Ｏ０５８一Ｏ４　国　１　ＰＡＨ发病的分子机制　食欲抑制剂阿米雷司、芬氟拉明与５－ＨＴ载体相互作用促使　血小板释放５－ＨＴ，并抑制其再摄取，导致血浆５－ＨＴ水平升　高。临床及动物实验均证实，肺动脉平滑肌细胞中５－ＨＴ载　体的表达和／或活性升高均可引起肺动脉重构。肺动脉平滑　肌细胞增生是ＰＡＨ的一个标志性病理特征。５－ＨＴ通过与　受体和细胞膜运输参与增生。实验研究５－ＨＴ受体（５一　ＨＴ２Ａ／５一ＨＴ２Ｂ）和受体基因示：平滑肌细胞上５～ＨＴ２Ａ、　１．１　骨形成蛋白Ⅱ型受体（ＢＭＰＲ２）基因突变　骨形成蛋白（Ｂｏｎｅ　Ｍｏｒｐｈｏｎｅｎｅｔｉｃ　Ｐｒｏｔｅｉｎ，ＢＭＰ）是转　移生长因子８（ＴＧ卜ｐ）家族中最大一个具有激素活性的多肽　亚族。目前认为ＴＧＦ－ｔ？具有组织修复、结缔组织生长、　细胞因子（包括内皮素）的生成、离子通道的表达以及血　管形成等重要作用。最近研究表明ＢＭＰ受体２（ＢＭＰＲ２）与　家族性肺动脉高压（ＦＰＡＨ）发病相关＿１］。很多研究证实，约　５Ｏ　的ＦＰＡＨ和２５　的特发性肺动脉高压（ＩＰＡＨ）的遗传　学基础与ＢＭＰＲ２基因突变有关。目前已发现４６种ＢＭ—　ＰＲ２基因突变类型，其中６Ｏ　的ＢＭＰＲ２基因突变可导致转　录过程提前中止。ＢＭＰＲ２激酶结构域异常可导致受体功能　发生显性失活效应，通过肺动脉内皮细胞（ＥＣ）及损失ＢＭ－　ＰＲ２信号诱发凋亡，从而促进ＰＡＨ的形成ｌ＿２］。　１．２　ＢＭＰＲ２介导的信号转导异常　杂合种系的ＢＭＰＲ－２基因突变的大多数（＞７０　）发　５一ＨＴ２Ｂ受体在ＰＡＨ与非ＰＡＨ的高血压对照，ＰＡＨ的５一　ＨＴ转运体表达增高；Ｌ型变异等位基因的５－ＨＴ基因启动　子与５－ＨＴ转运过度有关；多态性的５－ＨＴ基因启动子仅部　分负责增加５－ＨＴ转运体表达的ＰＡＨ＿４］。５－ＨＴ转运过度　在各种形式ＰＡＨ中是一种常见的致病机理。　１．４血管活性物质失衡　前列环素Ｉ　（ＰＧＩ：）是重要的血管内皮舒张因子，还具有　抑制血管中层平滑肌细胞增殖及血小板聚集的作用。而　ＰＡＨ时前列环素合酶表达降低，ＰＧＩ　生成减少。血管活性　肠肽（ＶＩＰ）是一种神经递质，主要通过ＶＰＡＣ受体激活　ｃＡＭＰ、ｃＧＭＰ系统发生作用，有效扩张体循环及肺循环血　管，也有抑制血管平滑肌细胞增殖及血小板聚集的作用。而　ＩＰＡＨ患者体内发现ＶＩＰ免疫活性下降及受体表达增加，表　明ＶＩＰ存在缺陷。最近研究表明，部分ＰＡＨ患者短期或长　期吸入ＶＩＰ治疗有效。ＰＡＨ患者内皮细胞ＮＯ合成酶表达　减少，５型磷酸二酯酶抑制剂（如西地那非）可增强ＮＯ依赖　性ｃＧＭＰ介导的肺血管舒张反应。内皮素－１（ＥＴ－１）是一强　力血管收缩因子和平滑肌细胞有丝原，通过激活内皮受　体使细胞内Ｃａ　浓度快速升高及激活蛋白激酶ｃ发挥作　用。ＰＡＨ时ＥＴ一１水平升高，在肺主动脉ＥＴ－１主要与ＥＴＡ　生ＦＰＡＨ，其功能的损害和ＢＭＰ的信号已经牵连其他形式　的肺动脉高压。疾病基因外显性在ＦＰＡＨ减少显示其与其　它基因和／或环境因素也可能参与疾病的发生过程。其中，　５一羟色胺（５－ＨＴ）通路在肺动脉高压发病中成为一个主要因　素，可引起肺动脉收缩压升高，右心室肥厚。体外和体内试　验结果显示５－ＨＴ经蛋白和ＢＭＰ应答基因可以抑制ＢＭＰ　的信号＿３］。ＢＭＰＲ２介导的信号和５－ＨＴ通路可能是ＰＡＨ　高压发病的关键步骤。　１．３　５－ＨＴ转运过度　ＰＡＨ患者血液中５－ＨＴ水平升高，而最主要贮存　结合引起动脉中层平滑肌增殖；在肺阻力血管则与ＥＴＡ、　ＥＴＢ结合引起血管平滑肌细胞增殖。研究表明长期应用　ＥＴ受体拮抗剂对ＰＡＨ治疗有益ｌ＿５］。　１．５生长因子的表达异常　生长因子在肺动脉高压发生的机制研究中占重要地位。　包括血管内皮生长因子（ＶＦＧＦ）、成纤维细胞生长因子　（ＦＧＦ）、转化生长因子（ＴＧＦ一８）。肺组织ＶＦＧＦ表达有其特　库——血小板中的含量却是下降的。多种类型ＰＡＨ患者　血浆中５一ＨＴ水平升高，即使肺移植或前列环素治疗也不能　纠正，表明ＰＡＨ并不是血浆５一ＨＴ水平升高的唯一结果。　［作者单位］１昆明医学院第一附属医院呼吸内科，邮政编码　昆　明６５００３２；　昆明医学院基础医学院　本文２００７—１１—３０收到，２（）（］８一Ｏ１—２５修回，２００８—０２—０５接受　异性。在正常成年人肺血管内皮细胞无ＶＦＧＦ表达。德国　的Ｆｅｈｒｅｎｂａｃｈ　Ｈ等的实验结果表明肺脏ＩＩ型上皮细胞表达　最多，采用双标记免疫荧光技术发现ＶＦＧＦ在ＳＭ肌动蛋白　嚣循环学杂志　２００８年第１８卷第２期　综趔　维普资讯 http://www.cqvip.com

肺动脉高压发病机制的研究进展　阳性的成纤维细胞及表面蛋白Ｄ（ＳＰ—Ｄ）特异性的ＩＩ型上皮　５９　细胞及成纤维细胞增殖与凋亡速度失衡可导致肺动脉重构。　ＰＡＨ血管重构过程中，首先被激活增殖并合成基质的是外　膜成纤维细胞；ＭＭＰ２、ＭＭＰ９上调并介导外膜成纤维细胞　迁移进入血管中膜甚至内膜。循环干细胞是否直接导致外　膜增厚或仅仅促使外膜成纤维细胞的增殖及迁移，将是今后　研究的重点　。　细胞是主要的ＶＦＧＦ表达细胞。Ｃｈｒｉｓｔｏｕ　Ｈ等也证明应用　原位杂交技术，使用ＶＦＧＦ反义探针发现缺氧肺组织ＶＦＧ－　ＦｍＲＮＡ信号主要在肺脏的ＩＩ型上皮细胞及巨噬细胞被探　测到，同时支气管上皮细胞、平滑肌细胞中也存在；采用　ＥＬＩＳＡ测试血清ＶＦＧＦ水平，缺氧３周后的水平与肺组织　免疫组化观察到的ＶＦＧＦ升高有明显一致性　］。在慢性缺　氧时ＶＦＧＦ表达，应用苏拉明（ＶＦＧＦ受体拮抗剂）处理大鼠　后在不影响ＶＦＧＦ　ｍＲＮＡ表达的情况下，降低了ＰＡＨ的程　２．２内皮细胞的作用　致内皮细胞异常增殖的因素有缺氧、机械剪切力损伤、　炎症、遗传易感者、接触某些毒物或药物等。内皮损伤不仅　度和右室肥厚的进展［７］。　可引起增殖与凋亡失衡，还影响凝血过程，使生长因子、血管　１．６钾通道下调　活性物质合成减少；严重ＰＡＨ时肺动脉发生丛样改变，新　缺氧可抑制肺阻力血管平滑肌细胞的电压门控钾通道　生管腔之间由基质蛋白及成纤维细胞连接；ＰＡＨ新生血管　（ＫＶ），导致钙通道开放增加，从而引起缺氧性肺血管收缩反　的内皮细胞可表达ＶＥＧＦ及受体等标记物；ＩＰＡＨ丛样改　应及血管重构。研究表明ＰＡＨ时以肺动脉平滑肌细胞的　变中的细胞为单克隆起源，与肺血管阻力升高有密切关系；　ＫＶ１．５下调为主，慢性缺氧性ＰＡＨ时，ＫＶ１．５、ＫＶ２．１均　ＩＰＡＨ肺血管丛样改变过程中，病变内皮细胞的转化生成因　下调，而这种表达降低与ＫＶ受抑制、膜去极化以及胞内　子Ｂ２型受体（ＴＧＦ－￣Ｒ２）及凋亡相关基因Ｂａｘ等生长抑制基　ｃａ。　浓度升高明显相关，故认为钾通道在ＰＡＨ发病机制中　因出现功能缺陷，９Ｏ　病变区域的内皮细胞不表达ＴＧＦ－　起重要作用［８］。食欲抑制剂如芬氟拉明、阿米雷司则可直接　ＢＲ２［　。　抑制ＫＶ１．５和ＫＶ２．１；二氯乙酸甲酯（ＤＣＡ）和西地那非可　２．３炎症细胞的作用　增加钾通道的表达及活性。　炎症反应在结缔组织病及ＨＩＶ感染等各种类型ＰＡＨ　１．７　Ｒｈｏ激酶介导的血管收缩　中均起明显的作用；部分系统性红斑狼疮相关性ＰＡＨ经免　．Ｒｈｏ激酶介导的血管收缩在Ｓｕｇｅｎ　５４１６／缺氧ＰＡＨ　疫抑制剂治疗，病情可得到改善；ＩＰＡＨ病理生理过程中可　老鼠模型中是一个重要形成因素。高血管阻力所致重度　能也有免疫因素参与；部分ＰＡＨ患者体内可发现抗核抗体　ＰＡＨ的主要病因是血管重塑而不是收缩。在大鼠严重闭塞　等自身抗体及ＩＬ厂１和ＩＬ－６、ＥＴ一１等循环前炎性细胞因子水　性ＰＡＨ模型中除了动脉的闭塞外，Ｒｈｏ激酶介导的血管收　平升高；ＨＩＶ感染合并ＰＡＨ时发生类似干燥综合征的病　缩在Ｓｕｇｅｎ　５４１６／缺氧ＰＡＨ大鼠模型中是一个重要组成部　变种弥漫性淋巴细胞浸润综合征；肺组织学检查发现丛样　分［９］。如果采用这一非传统的扩血管途径治疗重症ＰＡＨ，　病变中有巨噬细胞及淋巴细胞浸润。炎症细胞在ＰＡＨ病　可以大大减少血管重塑中的恶性肺循环。　理生理过程中的机制尚需进一步研究口　。　１．８基质金属蛋自酶（ＭＭＰ）的上调　２．４血小板及血栓形成的作用　ＭＭＰ在主动脉和冠状动脉壁病变中的作用是研究热　血小板功能紊乱及血栓形成在ＰＡＨ的发生过程中起　点。在ＰＡＨ早期，通过ＥＴ－１等因子刺激平滑肌细胞产生　重要作用；ＰＡＨ患者体内纤维蛋白肽Ａ及Ｄ－ｄｉｍｅｒｓ水平升　丝氨酸弹性蛋自酶，释放与基质结合的平滑肌细胞素如　高；ＰＡＨ肺动脉内皮的促凝及纤溶活性发生改变的现象已　ＦＧＦ，并可激活ＭＭＰ加强其他平滑肌细胞周围基质成分的　由血浆ｖｗＦ和纤溶酶原激活物抑制物１水平升高所证实；　降解，促**滑肌细胞和增殖；ＭＭＰ还可通过刺激细　尸检发现ＰＡＨ患者小肺动脉内有广泛的微血栓形成，这也　胞粘合素进一步导致平滑肌细胞的增殖，最终使血管壁重　是肺动脉压力进行性升高的原因；有研究证实８７　的成人　构。有人研究发现抑制ＭＭＰ可以明显降低ＰＡＨ患者的肺　ＰＡＨ患者和７９　的儿童ＰＡＨ患者的血小板聚集功能不正　动脉压力ＭＭＰ不仅有血管重构的作用，还可以影响血　常，而持续前列环素治疗可使大部分患者得到纠正；ＰＡＨ　小板功能，刺激血管收缩因子ＥＴ－１生成，并抑制内源性血　患者的血浆纤溶酶原激活剂抑制剂活性明显增加，尤其在肺　管扩张剂（如ＮＯ）的产生　］。　内，提示ＰＡＨ患者纤溶活性受损；血小板与血管壁相互作　用可引起肺血管结构重塑及功能异常，这是由于血小板除有　２　ＰＡＨ发病的细胞机制　抗凝作用外，还可释放引起肺血管收缩及重构的活性物质，　现在认为平滑肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞、炎症细　如血栓素Ａ２、血小板活化因子、５－ＨＴ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ及　胞、血小板及血栓形成均在ＰＡＨ发病机制中起着重要作　ＴＧＦ－￣等　。　用，对其机制也有了深入的认识。　２．１　平滑肌细胞及成纤维细胞的作用　３　ＰＡＨ发病与其他因素　ＰＡＨ时非肌型小肺动脉发生平滑肌细胞增生；严重　结缔组织病是ＰＡＨ的重要相关因素，几乎所有类型的　ＰＡＨ的肺动脉内皮与内弹力板之间出现由肌纤维细胞及细　结缔组织病均有合并ＰＡＨ的报道，发病率最高的有硬皮病　胞外基质构成的“新生内膜”；ＰＡＨ过程中内皮细胞、平滑肌　（ＳＳｃ）、混合性结缔组织病（ＭＣＴＤ）和系统性红斑狼疮（ＳＬＥ）。　瑟孵环学杂志　２００８年第１８卷第２期　综趔　维普资讯 http://www.cqvip.com

６Ｏ　罗壮，郝青林　目前对风湿性疾病合并ＰＡＨ的流行病研究表明，硬皮病合　并ＰＡＨ的发病率为２３　～３５　，在其毛细血管扩张综合征　（ＣＲＥＳＴ）亚型中则达９　～５Ｏ　；ＭＣＴＤ中合并ＰＡＨ为　２３　～６６　；ＳＬＥ中为０．５　～３Ｏ　，比较少见的有原发性　抗磷脂综合征、类风湿关节炎（ＲＡ）、干燥综合征（ｓｓ）、多发　性肌炎和皮肌炎。与ＰＡＨ相关的临床表现有：（１）雷诺现　受体拮抗剂。越来越多的证据表明ＥＴ－１在ＰＡＨ发病过程　中起重要作用，使其受体拮抗剂成为一种有前途的治疗　ＰＡＨ药物。ＥＴ－１是一强大的血管收缩因子和平滑肌有丝　原，可引起血管张力增加和肺血管平滑肌增殖，最终导　致ＰＡＨ。ＥＴ－１与肺血管平滑肌细胞的受体结合产生强大　收缩肺血管作用。ＥＴ－１受体拮抗剂可缓解这种收缩反应。　其代表性药物有博森坦。主要优点为：口服制剂，对早期　象：ＳＬＥ合并ＰＡＨ患者中雷诺现象占３４．８　；硬皮病合并　ＰＡＨ患者中雷诺现象占９Ｏ　。（２）抗磷脂抗体阳性：ＳＬＥ　ＰＡＨ效果明显，但评价其长期疗效的研究资料较少。有报　道其可引起肝脏毒性、睾丸萎缩和致畸作用＿１　。（２）前列环　素类似物。这类药物的药理学特点有：扩张体循环及肺循环　血管的作用明显；抑制血小板聚集；抑制血管平滑肌细胞的　迁移和增殖，延缓肺血管结构重塑；细胞保护作用；抑制内皮　合并ＰＡＨ患者中６８　抗磷脂抗体阳性。（３）其他：抗内皮　细胞抗体、ＩｇＧ升高等＿１　。ＰＡＨ对结缔组织病患者的预后　有明显影响：ＣＲＥＳＴ患者不合并ＰＡＨ的两年生存率为　８８　，而合并ＰＡＨ患者只有４Ｏ　。ＳＬＥ合并ＰＡＨ患者的　５年和１Ｏ年生存率分别为８６　和６８　；而不合并者分别为　９Ｏ　和８３　＿１　。另外，新发现的ＰＡＨ危险因素也不断增　素的合成和分泌等。前列环素类药物可分为作用于全身或　选择性作用于肺血管两类。其中作用于全身的前列环素类　似物有：依前列醇、曲前列环素和贝前列环素。由于非选择　性作用于肺血管，全身不良反应多见，已其在临床上的　广泛应用。后者有吸人性伊洛前列环素（安全、有效和耐受　性良好的治疗重度ＰＡＨ的药物）可通过舒张肺血管、延缓　多，如食欲抑制剂、肝脏疾病、ＨＩＶ感染、房间隔缺损、其他　遗传因素及安非拉酮、氟苯丙氨、去氧麻黄碱、可卡因、Ｌ一色　氨酸、抗癌剂以及口服避孕药等。　４　ＰＡＨ的诊断　内皮重构及抑制血小板聚集、血栓形成等三种途径降低肺血　管阻力，达到治疗ＰＡＨ的作用。该药目前在欧洲已被批准　用于心功能Ⅲ级的ＩＰＡＨ患者。主要的缺点是作用时间相　对较短，每天需要吸入６～９次，使用较麻烦。但如联合前列　环素类药物与ＥＴ－１受体拮抗剂或磷酸二酯酶抑制剂不仅　临床上对于任何无明显特殊心脏疾病或者肺部疾病的　患者出现呼吸困难，或者有潜在的肺病或心脏疾病患者出现　呼吸困难加重而又不能以其潜在的疾病解释时，都要疑诊为　ＰＡＨ。ＰＡＨ的症状还包括疲乏、无力、心绞痛、晕厥和腹　胀。ＰＡＨ的体征包括胸骨左缘抬高、肺动脉第２心音增强、　二尖瓣全收缩期杂音、肺动脉舒张期杂音和右室第３心音；　静息时严重右心哀患者可出现颈静脉怒张、肝肿大、周围水　肿、腹水和肢端发冷；有时会出现型发绀、周围型发绀或　混合型发绀。还需进行以下工作：（１）ＰＡＨ的辅助检查：心　电图，Ｘ线胸片和心脏超声多普勒检查。（２）判断ＰＡＨ临床　类型：心脏超声多普勒检查、肺功能试验（包括动脉血气分　析）和通气／灌注（Ｖ／Ｑ）肺扫描。如果需要，可行胸部高分辨　可增强疗效，也使不良反应的发生率明显降低，因而应用前　景广阔Ｌ】　。（３）磷酸二酯酶抑制剂。其中西地那非是选择　性磷酸二酯酶一５型受体抑制剂，对３型、４型受体也有间接　作用。当与吸人ＮＯ联合应用时，西地那非能够增强和延　长ＮＯ的作用。早期的报道证实长期应用西地那非能有效　治疗慢性ＰＡＨ，副作用（如头痛，鼻腔充血和视力障碍）轻微　且发生率低　。　５．２外科治疗　自１９８１年Ｒｅｉｔｚ　ＢＡ等首次对一例ＩＰＡＨ女性患者实　施肺移植手术成功后，一个重要的治疗进展就是肺移植，目　率ＣＴ，螺旋ＣＴ和肺血管造影等检查。（３）作为对ＰＡＨ的　评价，需要做血液检查和免疫学、腹部超声等相关检查，进一　步准确判断ＰＡＨ类型Ｌ１　。　前全世界大约有２　０００例患者接受单侧肺移植、全肺移植或　心肺联合移植，并术后１年生存率达７Ｏ　，３年生存率达　５Ｏ　～６Ｏ　口　。５　ＰＡＨ的治疗　年龄小于６５岁，前列环素等药物治疗无效　５．１　内科治疗　常规治疗方法包括一些广泛应用的疗法如吸氧，利尿，　口服血管扩张剂／Ｎ通道拮抗剂（ＣＣＢ）、华法林、洋地黄和脑　患者可以进行肺移植或心肺移植的评估，和心肺联合或肺脏　移植治疗。这些病人的首选手术是双侧肺移植。房间隔切　开术尚在研究中。我国多家医院开展肺移植手术，但ＩＰＡＨ　钠肽等治疗。尽管缺乏随机对照临床研究（ＲＣＴ）的支持，但　由于其有效性和重要性在临床上已被普遍接受。但应注意　钙通道拮抗剂的应用，只有急性血管实验敏感的患者才能应　用。急性血管扩张试验常用的药物有ＮＯ、前列环素和腺苷　等。急性血管扩张试验敏感的患者可选择硝苯地平、氨氯　地平、地尔硫唑进行治疗，但异博定除外。治疗ＰＡＨ的最　新药物有前列环素及类似物、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯　酶抑制剂、ＮＯ和精氨酸等口　。ＰＡＨ的治疗进展使患者的　预后发生明显改善。最新经循证医学肯定的药物：（１）ＥＴ一１　街循田育学杂志　２００８年第１８卷第２期　患者的肺移植少见报道。此外，对于需行心、肺移植的先心　病患儿，供体的来源仍是一个主要问题。　５．３注射干细胞治疗模式　ＰＡＨ的一个特点是逐渐增加肺血管阻力及减小肺微血　管而成为难治性疾病。骨髓内皮祖细胞（ＥＰＣｓ）能修复和　再生血管，恢复肺血流。大鼠野百合碱（ＭＣＴ）ＰＡＨ模型　的荧光标记示：内皮样祖细胞（Ｅｌｐｃｓ）能嫁接最低一级的远　端肺动脉，并使内皮修复。转导Ｅｌｐｃｓ的肺动脉高压模型大　鼠生存率明显改善。说明骨髓Ｅｌｐｃｓ可以嫁接和修复ＭＣＴ　综越　维普资讯 http://www.cqvip.com

肺动脉高压发病机制的研究进展　所致肺损伤，修复血管的结构和功能　。因此，通过注射干　细胞可能为ＰＡＨ患者提供一种新的治疗模式。　６１　药物等在临床应用的研究；对５－ＨＴ系统和ＢＭＰ／转移因子一　Ｂ细胞内信号传导系统干扰的治疗；关注ＰＡＨ的联合治疗；　肺移植治疗；将基因疗法；循环干细胞在ＰＡＨ中的应用等。　．．　６展　望　未来突破重点主要有以下几个方面：开展遗传学检查的　临床应用及开发可植入式血流动力学监测仪等；明确治疗靶　点及抗凝剂的作用原理；钙通道开放剂、抗５－ＨＴ药、他汀类　本文第一作者简介：　罗壮（１９７９～），男，汉族，硕士研究生　参考文　献　Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ　Ｐａｌｔｒｏｎ　Ｃ，Ｒａｄｏｍｓｋｉ　Ｍ，Ｄａｖｉｄｇｅ　Ｓ．Ｖａｓｃｕｌａｒ　ｍａｔｙ－　１　Ｗｅｓｔ　Ｊ，Ｆａｇａｎ　Ｋ，Ｓｔｅｕｄｅｌ　Ｗ．Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　ｉｎ　ｔｒａｎｓ—　ｇｅｎｉｃ　ｍｉｃｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ　ａ　ｄｏｍｉｎａｎｔ－ｎｅｇａｔｉｖｅ　ＢＭＰＲＩＩ　ｇｅｎｅ　ｉｎ　ｉｘ　ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－２　ｃｌｅａｖｅｓ　ｂｉｇ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－１　ｙｉｅｌｄｉｎｇ　ａ　ｎｏｖｅｌ　ｖａｓＯｃ０ｎｓｔ　ｒｉｃｔ０ｒ．Ｃｉｒｃ　Ｒａｓ，１９９９，８５：９０６～９１１．　１１　ｓｍｏｏｔｈ　ｍｕｓｃｌｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４，９４（２）：０９－－１　１．　２　Ｔｅｉｃｈｅｒｔ－Ｋｕｌｉｓｚｅｗｓｋａ　Ｋ，Ｋｕｔｒｙｋ　Ｍｉｃｈａｅｌ　ＪＢ，Ｋｕｌｉｓｚｅｗｓｋｉ　Ｍｉｃｈａｅｌ　Ａ．　Ｂｏｎｅ　ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ２　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐｒｏｍｏｔｅｓ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ａｒｔｅｒｉａｌ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌ　ｓｕｒｖｉｖａ１．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，　荆志成．肺动脉高压讲座继续教育讲座（四）．Ｃｈｉｎａ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｎｅｗｓ，２００６，０３（１２）：２０．　Ｌｅｅ　ＳＤ，Ｓｈｒｏｙｅｒ　ＫＲ，Ｍａｒｋｈａｍ　ＮＥ，ｅｔ　ａ１．Ｃｌｉｎ　Ｉｎｖｅｓｔ，１９９８，　１０１：９２７～９３４．　２００６，９８（４）：２０９．　３　Ｌｏｎｇ　Ｌｕ，ＭａｃＬｅａｎ　Ｍａｒｇａｒｅｔ　Ｒ，Ｊｅｆｆｅｒｙ　Ｔｒｉｎａ　Ｋ．Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ　ｉｎ—　ｃｒｅａｓｅｓ　ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ　ｔｏ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　ｉｎ　ＢＭＰＲ２一ｄｅｆｔ　１３　Ｆａｒｂｅｒ　ＨＷ，Ｌｏｓｃａｌｚｏ．Ｌａｂ　Ｃｌｉｎ　Ｍｅｄ，１９９９，１３４（６）：５６１－－５６６．　１４　陈　晓曾小峰．结缔组织病并发肺动脉高压研究新进展．北京　医学２００６，２８（５）：２９９－－３０１．　ｃｉｅｎｔ　ｍｉｃｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００６，９８（２）：８１８．　４　Ｍａｒｃｏｓ　Ｅ，Ｆａｄｅｌ　Ｅ，Ｓａｎｃｈｅｚ　Ｏ，ｅｔ　ａ１．Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｓｍｏｏｔｈ　王秋芬．欧洲心脏病协会２００４年肺动脉高压诊断和治疗指南　简介．临床心血管病杂志，２００５，２１（７）：３８５－－３８６．　荆志成．美国胸科医师学院肺动脉高压内科治疗指南介绍（１）．　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｇｕｉｄｅ，２００５，７（２）：１３７～１４１．　ｍｕｓｃｌｅ　ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ　ｉｎ　ｖａｒｉｏｕｓ　ｆｏｒｍｓ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｈｙｐｅｒ—　ｔｅｎｓｉｏｎ．Ｃｉｒｃ　Ｒａｓ，２００４，９４（９）：１　２６３－－１　２７０．　５杨媛华，王辰．肺动脉高压的发病机制及治疗进展．国外医学　呼吸系统分册，２００４，２４（５）：３２３－－３２５．　６　Ｃｈｒ／ｓｔｏｕ　ＨＡ，Ｙｏｓｈｉｄａ　ｖ．Ｉｎｃｒｅａｓｅ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　荆志成．美国胸科医师学院肺动脉高压内科治疗指南介绍（２）．　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｇｕｉｄｅ，２００５，７（３）：２１Ｏ～２１３．　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｌｕｎｇｓ　ｏｆ　ｒａｔｓ　ｗｉｔｈ　ｈｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｈｙｐｅｒ—　ｔｅｎｔｉｏｎ．Ａｍ　Ｒｅｓｐｉｒ　Ｃｅｌｌ　Ｍｏｌ　Ｂｉｏｌ，１９９８，１８：７６８～７７６．　７　Ｔｕｄｅｒ　ＢＭ，Ｆｌｏｏｋ　ＢＥ．Ｉｎｃｒｃｒｅａｓｅｄ　ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｆｏｒ　ｖａｓｃｕｌｏａｒ　荆志成．美国胸科医师学院肺动脉高压内科治疗指南介绍（３）．　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｇｕｉｄｅ，２００５，７（４）：３０５～３０６．　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　Ｍｉｃｈｅｌａｋｉｓ　ＥＤ，Ｔｙｍｃｈａｋ　Ｗ，Ｎｏｇａ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｌｏｎｇ　ｔｅｒｍ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｗｉｔｈ　ｏｒａｌ　ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ　ｉｓ　ｓａｆｅ　ａｎｄ　ｉｍｐｒｏｖｅｓ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ—　ａｌ　ｃａｐａｃｉｔｙ　ａｎｄ　ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ａｒｔｅｒｉ—　ａ１．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，１０８：２　Ｏ６６～２　０６９．　２Ｏ　Ｚｈａｏ　Ｙｉｄａｎ　ＤＷ．Ｃｏｕｒｔｍａｎ　Ｄ，Ｄｅｎｇ　Ｙ．Ｒｅｓｃｕｅ　ｏｆ　ｍｏｎｏｃｒｏｔａｌ—　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）ａｎｄ　ＶＥＧＦ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ＫＤＢ／ＦＬ—　ｋａｎｄ　Ｆｉｔ　ｉｎ　ｌｕｎｇｓ　ｅｘｐｏｓｅｄ　ｔｏ　ａｃｕｔｅ　ｏｒ　ｔｏ　ｃｌｗｏｎｉｄ　ｈｙｐｏｘｉａ．Ｃｌｉｎ　Ｉｎ　ｖｅｓｔ，１９９５，９５：１　７９８～１　８０７．　８张凤伟，吴树明．体液调节囚素在肺动脉高压发病机制中的作　用．国外医学呼吸系统分册，２００５，２５（３）：２０４￣２０６．　９　Ｏｋａ　Ｍ，Ｈｏｍｍａ　Ｎ，Ｔａｒａｓｅｖｉｃｉｅｎｅ－Ｓｔｅｗａｒｔ　Ｌ．Ｒｈｏ　ｋｉｎａｓｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ　ｉｓ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｉｎ　ｓｅｖｅｒｅ　ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ａｒｔｅｒｉ　ａｌ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　ｉｎ　ｒａｔｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００７，１００：９２３．　ｉｎｅｉｎｄｕｃｅｄ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ａｒｔｅｒｉａｌ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　ｕｓｉｎｇ　ｂｏｎｅ　ｍａｒｒｏｗ　ｄｅｒｉｖｅｄ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ—ｌｉｋｅ　ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ　ｃｅｌｌｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，　２００５，９６：４４２．　（上接第５７页）　１８何大澄，肖雪媛．应用蛋白质芯片技术从血清中筛选肺癌标志蛋　白．北京师范大学学报（自然科学版），２００２，３８（４）：５５８～５６２．　１９　Ｒｅｇｎｓｔｒｏｍ　Ｋ，Ｒａｇｎａｒｓｓｏｎ　ＥＧ，Ｆｒｙｋｎａｓ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓ—　ｓｉｏｎ　ｐｒｏｆｉｌｅｓ　ｉｎ　ｍｏｕｓｅ　ｌｕｎｇ　ｔｉｓｓｕｅ　ａｆｔｅｒ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｗｏ　ｃａｔｉｏｎｉｃ　ｐｏｌｙｍｅｒｓ　ｕｓｅｄ　ｆｏｒ　ｎｏｎｖｉｒａｌ　ｇｅｎｅ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ｐｈａｒｍ　Ｒｅｓ，　２２　Ｓｕｇｉｔａ　Ｍ，Ｇｅｒａｃｉ　Ｍ，Ｇａｏ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｕｓｅ　ｏｆ　ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ａｎｄ　ｔｉｓｓｕｅ　ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ　ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ　ｃａｎｃｅｒ／ｔｅｓｔｉｓ　ａｎｔｉｇｅｎｓ　ａｓ　ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ　ｉｎ　ｌｕｎｇ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００２，６２（１４）：３　９７１￣３　９７９．　２３　Ｍａｎｌｅｙ　Ｓ，Ｍｕｃｃｉ　ＮＲ，Ｄｅ　Ｍａｒｚｏ　ＡＭ，ｅｔ　ａ１Ｒｅｌａｔｉｏｎａｌ　ｄａｔａｂａｓｅ　．ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｔｏ　ｍａｎａｇｅ　ｈｉｇｈ　ｄｅｎｓｉｔｙ　ｔｉｓｓｕｅ　ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ　ｄａｔａ　ａｎｄ　ｉｍ—　ａｇｅｓ　ｆｏｒ　ｐａｔｈｏｌｏｇｙ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｆｏｃｕｓｉｎｇ　ｏｎ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｏｕｔｃｏｍｅ：ｔｈｅ　２００６，２３（３）：４７５～４８ｆ２．　２Ｏ詹显全，陈主初，关勇军，等．双向凝胶一飞行时间质谱法分析人肺　鳞癌细胞ＮＣＩ－Ｈ５２０蛋白质组成分．癌症，２００１，２０（６）：５７５￣５８２．　２　１　Ｋｏｎｏｎｅｎ　Ｊ，Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ　Ｌ，Ｋａｌｌｉｏｎｉｅｍｉ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｔｉｓｓｕｅ　ｍｉｃｒｏａｒ—　ｒａｙｓ　ｆｏｒ　ｈｉｇｈｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｓｐｅｃｉ—　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ　ｐｒｏｇｒａｍ　ｏｆ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｅｘｃｅｌｌｅｎｃｅ　ｍｏｄｅ１．Ａｍ　Ｊ　Ｐａｔｈｏｌ，２００ｌ，ｌ５９（３）：８３７～８４３．　２４　Ｂｏｖａ　ＧＳ，Ｐａｒｍｉｇｉａｎｉ　Ｇ，Ｅｐｓｔｅｉｎ　Ｊ１，ｅｔ　ａ／．Ｗｅｂ－ｂａｓｅｄ　ｔｉｓｕｅ　ｍｉｃｒｏａｒ—　ｒａｙ　ｉｍ　ａｇｅ　ｄａｔａ　ａｎａｌｙｓｉｓｔ　ｉｎｉｔｉａｌ　ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ　ｔｅｓｔｉｎｇ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ　Ｇｌｅａｓｏｎ　ｇｒａｄｉｎｇ．Ｈｕｍ　Ｐａｔｈｏｌ，２００１，３２（４）：４１７￣４２７．　ｍｅｎｓ．Ｎａｔ　Ｍｅｄ，１９９８，４－（７）：８４４￣８４７．　街循琢学杂志　２００８年第１８卷第２期　综遣