撤循环学杂志,2008,18(2):58 ̄61 ◎2008 CHINESE JOURNAL OF MICROCIRCULATION 肺动脉高压发病机制的研究进展 罗壮 郝青林 综述李树清 审校 [中图分类号]R563 R541.3 [文献标识码]A [文章编号]1O05—1740(2008)O2一O058一O4 国 1 PAH发病的分子机制 食欲抑制剂阿米雷司、芬氟拉明与5-HT载体相互作用促使 血小板释放5-HT,并抑制其再摄取,导致血浆5-HT水平升 高。临床及动物实验均证实,肺动脉平滑肌细胞中5-HT载 体的表达和/或活性升高均可引起肺动脉重构。肺动脉平滑 肌细胞增生是PAH的一个标志性病理特征。5-HT通过与 受体和细胞膜运输参与增生。实验研究5-HT受体(5一 HT2A/5一HT2B)和受体基因示:平滑肌细胞上5~HT2A、 1.1 骨形成蛋白Ⅱ型受体(BMPR2)基因突变 骨形成蛋白(Bone Morphonenetic Protein,BMP)是转 移生长因子8(TG卜p)家族中最大一个具有激素活性的多肽 亚族。目前认为TGF-t?具有组织修复、结缔组织生长、 细胞因子(包括内皮素)的生成、离子通道的表达以及血 管形成等重要作用。最近研究表明BMP受体2(BMPR2)与 家族性肺动脉高压(FPAH)发病相关_1]。很多研究证实,约 5O 的FPAH和25 的特发性肺动脉高压(IPAH)的遗传 学基础与BMPR2基因突变有关。目前已发现46种BM— PR2基因突变类型,其中6O 的BMPR2基因突变可导致转 录过程提前中止。BMPR2激酶结构域异常可导致受体功能 发生显性失活效应,通过肺动脉内皮细胞(EC)及损失BM- PR2信号诱发凋亡,从而促进PAH的形成l_2]。 1.2 BMPR2介导的信号转导异常 杂合种系的BMPR-2基因突变的大多数(>70 )发 5一HT2B受体在PAH与非PAH的高血压对照,PAH的5一 HT转运体表达增高;L型变异等位基因的5-HT基因启动 子与5-HT转运过度有关;多态性的5-HT基因启动子仅部 分负责增加5-HT转运体表达的PAH_4]。5-HT转运过度 在各种形式PAH中是一种常见的致病机理。 1.4血管活性物质失衡 前列环素I (PGI:)是重要的血管内皮舒张因子,还具有 抑制血管中层平滑肌细胞增殖及血小板聚集的作用。而 PAH时前列环素合酶表达降低,PGI 生成减少。血管活性 肠肽(VIP)是一种神经递质,主要通过VPAC受体激活 cAMP、cGMP系统发生作用,有效扩张体循环及肺循环血 管,也有抑制血管平滑肌细胞增殖及血小板聚集的作用。而 IPAH患者体内发现VIP免疫活性下降及受体表达增加,表 明VIP存在缺陷。最近研究表明,部分PAH患者短期或长 期吸入VIP治疗有效。PAH患者内皮细胞NO合成酶表达 减少,5型磷酸二酯酶抑制剂(如西地那非)可增强NO依赖 性cGMP介导的肺血管舒张反应。内皮素-1(ET-1)是一强 力血管收缩因子和平滑肌细胞有丝原,通过激活内皮受 体使细胞内Ca 浓度快速升高及激活蛋白激酶c发挥作 用。PAH时ET一1水平升高,在肺主动脉ET-1主要与ETA 生FPAH,其功能的损害和BMP的信号已经牵连其他形式 的肺动脉高压。疾病基因外显性在FPAH减少显示其与其 它基因和/或环境因素也可能参与疾病的发生过程。其中, 5一羟色胺(5-HT)通路在肺动脉高压发病中成为一个主要因 素,可引起肺动脉收缩压升高,右心室肥厚。体外和体内试 验结果显示5-HT经蛋白和BMP应答基因可以抑制BMP 的信号_3]。BMPR2介导的信号和5-HT通路可能是PAH 高压发病的关键步骤。 1.3 5-HT转运过度 PAH患者血液中5-HT水平升高,而最主要贮存 结合引起动脉中层平滑肌增殖;在肺阻力血管则与ETA、 ETB结合引起血管平滑肌细胞增殖。研究表明长期应用 ET受体拮抗剂对PAH治疗有益l_5]。 1.5生长因子的表达异常 生长因子在肺动脉高压发生的机制研究中占重要地位。 包括血管内皮生长因子(VFGF)、成纤维细胞生长因子 (FGF)、转化生长因子(TGF一8)。肺组织VFGF表达有其特 库——血小板中的含量却是下降的。多种类型PAH患者 血浆中5一HT水平升高,即使肺移植或前列环素治疗也不能 纠正,表明PAH并不是血浆5一HT水平升高的唯一结果。 [作者单位]1昆明医学院第一附属医院呼吸内科,邮政编码 昆 明650032; 昆明医学院基础医学院 本文2007—11—30收到,2()(]8一O1—25修回,2008—02—05接受 异性。在正常成年人肺血管内皮细胞无VFGF表达。德国 的Fehrenbach H等的实验结果表明肺脏II型上皮细胞表达 最多,采用双标记免疫荧光技术发现VFGF在SM肌动蛋白 嚣循环学杂志 2008年第18卷第2期 综趔 维普资讯 http://www.cqvip.com
肺动脉高压发病机制的研究进展 阳性的成纤维细胞及表面蛋白D(SP—D)特异性的II型上皮 59 细胞及成纤维细胞增殖与凋亡速度失衡可导致肺动脉重构。 PAH血管重构过程中,首先被激活增殖并合成基质的是外 膜成纤维细胞;MMP2、MMP9上调并介导外膜成纤维细胞 迁移进入血管中膜甚至内膜。循环干细胞是否直接导致外 膜增厚或仅仅促使外膜成纤维细胞的增殖及迁移,将是今后 研究的重点 。 细胞是主要的VFGF表达细胞。Christou H等也证明应用 原位杂交技术,使用VFGF反义探针发现缺氧肺组织VFG- FmRNA信号主要在肺脏的II型上皮细胞及巨噬细胞被探 测到,同时支气管上皮细胞、平滑肌细胞中也存在;采用 ELISA测试血清VFGF水平,缺氧3周后的水平与肺组织 免疫组化观察到的VFGF升高有明显一致性 ]。在慢性缺 氧时VFGF表达,应用苏拉明(VFGF受体拮抗剂)处理大鼠 后在不影响VFGF mRNA表达的情况下,降低了PAH的程 2.2内皮细胞的作用 致内皮细胞异常增殖的因素有缺氧、机械剪切力损伤、 炎症、遗传易感者、接触某些毒物或药物等。内皮损伤不仅 度和右室肥厚的进展[7]。 可引起增殖与凋亡失衡,还影响凝血过程,使生长因子、血管 1.6钾通道下调 活性物质合成减少;严重PAH时肺动脉发生丛样改变,新 缺氧可抑制肺阻力血管平滑肌细胞的电压门控钾通道 生管腔之间由基质蛋白及成纤维细胞连接;PAH新生血管 (KV),导致钙通道开放增加,从而引起缺氧性肺血管收缩反 的内皮细胞可表达VEGF及受体等标记物;IPAH丛样改 应及血管重构。研究表明PAH时以肺动脉平滑肌细胞的 变中的细胞为单克隆起源,与肺血管阻力升高有密切关系; KV1.5下调为主,慢性缺氧性PAH时,KV1.5、KV2.1均 IPAH肺血管丛样改变过程中,病变内皮细胞的转化生成因 下调,而这种表达降低与KV受抑制、膜去极化以及胞内 子B2型受体(TGF- ̄R2)及凋亡相关基因Bax等生长抑制基 ca。 浓度升高明显相关,故认为钾通道在PAH发病机制中 因出现功能缺陷,9O 病变区域的内皮细胞不表达TGF- 起重要作用[8]。食欲抑制剂如芬氟拉明、阿米雷司则可直接 BR2[ 。 抑制KV1.5和KV2.1;二氯乙酸甲酯(DCA)和西地那非可 2.3炎症细胞的作用 增加钾通道的表达及活性。 炎症反应在结缔组织病及HIV感染等各种类型PAH 1.7 Rho激酶介导的血管收缩 中均起明显的作用;部分系统性红斑狼疮相关性PAH经免 .Rho激酶介导的血管收缩在Sugen 5416/缺氧PAH 疫抑制剂治疗,病情可得到改善;IPAH病理生理过程中可 老鼠模型中是一个重要形成因素。高血管阻力所致重度 能也有免疫因素参与;部分PAH患者体内可发现抗核抗体 PAH的主要病因是血管重塑而不是收缩。在大鼠严重闭塞 等自身抗体及IL厂1和IL-6、ET一1等循环前炎性细胞因子水 性PAH模型中除了动脉的闭塞外,Rho激酶介导的血管收 平升高;HIV感染合并PAH时发生类似干燥综合征的病 缩在Sugen 5416/缺氧PAH大鼠模型中是一个重要组成部 变种弥漫性淋巴细胞浸润综合征;肺组织学检查发现丛样 分[9]。如果采用这一非传统的扩血管途径治疗重症PAH, 病变中有巨噬细胞及淋巴细胞浸润。炎症细胞在PAH病 可以大大减少血管重塑中的恶性肺循环。 理生理过程中的机制尚需进一步研究口 。 1.8基质金属蛋自酶(MMP)的上调 2.4血小板及血栓形成的作用 MMP在主动脉和冠状动脉壁病变中的作用是研究热 血小板功能紊乱及血栓形成在PAH的发生过程中起 点。在PAH早期,通过ET-1等因子刺激平滑肌细胞产生 重要作用;PAH患者体内纤维蛋白肽A及D-dimers水平升 丝氨酸弹性蛋自酶,释放与基质结合的平滑肌细胞素如 高;PAH肺动脉内皮的促凝及纤溶活性发生改变的现象已 FGF,并可激活MMP加强其他平滑肌细胞周围基质成分的 由血浆vwF和纤溶酶原激活物抑制物1水平升高所证实; 降解,促**滑肌细胞和增殖;MMP还可通过刺激细 尸检发现PAH患者小肺动脉内有广泛的微血栓形成,这也 胞粘合素进一步导致平滑肌细胞的增殖,最终使血管壁重 是肺动脉压力进行性升高的原因;有研究证实87 的成人 构。有人研究发现抑制MMP可以明显降低PAH患者的肺 PAH患者和79 的儿童PAH患者的血小板聚集功能不正 动脉压力MMP不仅有血管重构的作用,还可以影响血 常,而持续前列环素治疗可使大部分患者得到纠正;PAH 小板功能,刺激血管收缩因子ET-1生成,并抑制内源性血 患者的血浆纤溶酶原激活剂抑制剂活性明显增加,尤其在肺 管扩张剂(如NO)的产生 ]。 内,提示PAH患者纤溶活性受损;血小板与血管壁相互作 用可引起肺血管结构重塑及功能异常,这是由于血小板除有 2 PAH发病的细胞机制 抗凝作用外,还可释放引起肺血管收缩及重构的活性物质, 现在认为平滑肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞、炎症细 如血栓素A2、血小板活化因子、5-HT、PDGF、VEGF及 胞、血小板及血栓形成均在PAH发病机制中起着重要作 TGF- ̄等 。 用,对其机制也有了深入的认识。 2.1 平滑肌细胞及成纤维细胞的作用 3 PAH发病与其他因素 PAH时非肌型小肺动脉发生平滑肌细胞增生;严重 结缔组织病是PAH的重要相关因素,几乎所有类型的 PAH的肺动脉内皮与内弹力板之间出现由肌纤维细胞及细 结缔组织病均有合并PAH的报道,发病率最高的有硬皮病 胞外基质构成的“新生内膜”;PAH过程中内皮细胞、平滑肌 (SSc)、混合性结缔组织病(MCTD)和系统性红斑狼疮(SLE)。 瑟孵环学杂志 2008年第18卷第2期 综趔 维普资讯 http://www.cqvip.com
6O 罗壮,郝青林 目前对风湿性疾病合并PAH的流行病研究表明,硬皮病合 并PAH的发病率为23 ~35 ,在其毛细血管扩张综合征 (CREST)亚型中则达9 ~5O ;MCTD中合并PAH为 23 ~66 ;SLE中为0.5 ~3O ,比较少见的有原发性 抗磷脂综合征、类风湿关节炎(RA)、干燥综合征(ss)、多发 性肌炎和皮肌炎。与PAH相关的临床表现有:(1)雷诺现 受体拮抗剂。越来越多的证据表明ET-1在PAH发病过程 中起重要作用,使其受体拮抗剂成为一种有前途的治疗 PAH药物。ET-1是一强大的血管收缩因子和平滑肌有丝 原,可引起血管张力增加和肺血管平滑肌增殖,最终导 致PAH。ET-1与肺血管平滑肌细胞的受体结合产生强大 收缩肺血管作用。ET-1受体拮抗剂可缓解这种收缩反应。 其代表性药物有博森坦。主要优点为:口服制剂,对早期 象:SLE合并PAH患者中雷诺现象占34.8 ;硬皮病合并 PAH患者中雷诺现象占9O 。(2)抗磷脂抗体阳性:SLE PAH效果明显,但评价其长期疗效的研究资料较少。有报 道其可引起肝脏毒性、睾丸萎缩和致畸作用_1 。(2)前列环 素类似物。这类药物的药理学特点有:扩张体循环及肺循环 血管的作用明显;抑制血小板聚集;抑制血管平滑肌细胞的 迁移和增殖,延缓肺血管结构重塑;细胞保护作用;抑制内皮 合并PAH患者中68 抗磷脂抗体阳性。(3)其他:抗内皮 细胞抗体、IgG升高等_1 。PAH对结缔组织病患者的预后 有明显影响:CREST患者不合并PAH的两年生存率为 88 ,而合并PAH患者只有4O 。SLE合并PAH患者的 5年和1O年生存率分别为86 和68 ;而不合并者分别为 9O 和83 _1 。另外,新发现的PAH危险因素也不断增 素的合成和分泌等。前列环素类药物可分为作用于全身或 选择性作用于肺血管两类。其中作用于全身的前列环素类 似物有:依前列醇、曲前列环素和贝前列环素。由于非选择 性作用于肺血管,全身不良反应多见,已其在临床上的 广泛应用。后者有吸人性伊洛前列环素(安全、有效和耐受 性良好的治疗重度PAH的药物)可通过舒张肺血管、延缓 多,如食欲抑制剂、肝脏疾病、HIV感染、房间隔缺损、其他 遗传因素及安非拉酮、氟苯丙氨、去氧麻黄碱、可卡因、L一色 氨酸、抗癌剂以及口服避孕药等。 4 PAH的诊断 内皮重构及抑制血小板聚集、血栓形成等三种途径降低肺血 管阻力,达到治疗PAH的作用。该药目前在欧洲已被批准 用于心功能Ⅲ级的IPAH患者。主要的缺点是作用时间相 对较短,每天需要吸入6~9次,使用较麻烦。但如联合前列 环素类药物与ET-1受体拮抗剂或磷酸二酯酶抑制剂不仅 临床上对于任何无明显特殊心脏疾病或者肺部疾病的 患者出现呼吸困难,或者有潜在的肺病或心脏疾病患者出现 呼吸困难加重而又不能以其潜在的疾病解释时,都要疑诊为 PAH。PAH的症状还包括疲乏、无力、心绞痛、晕厥和腹 胀。PAH的体征包括胸骨左缘抬高、肺动脉第2心音增强、 二尖瓣全收缩期杂音、肺动脉舒张期杂音和右室第3心音; 静息时严重右心哀患者可出现颈静脉怒张、肝肿大、周围水 肿、腹水和肢端发冷;有时会出现型发绀、周围型发绀或 混合型发绀。还需进行以下工作:(1)PAH的辅助检查:心 电图,X线胸片和心脏超声多普勒检查。(2)判断PAH临床 类型:心脏超声多普勒检查、肺功能试验(包括动脉血气分 析)和通气/灌注(V/Q)肺扫描。如果需要,可行胸部高分辨 可增强疗效,也使不良反应的发生率明显降低,因而应用前 景广阔L】 。(3)磷酸二酯酶抑制剂。其中西地那非是选择 性磷酸二酯酶一5型受体抑制剂,对3型、4型受体也有间接 作用。当与吸人NO联合应用时,西地那非能够增强和延 长NO的作用。早期的报道证实长期应用西地那非能有效 治疗慢性PAH,副作用(如头痛,鼻腔充血和视力障碍)轻微 且发生率低 。 5.2外科治疗 自1981年Reitz BA等首次对一例IPAH女性患者实 施肺移植手术成功后,一个重要的治疗进展就是肺移植,目 率CT,螺旋CT和肺血管造影等检查。(3)作为对PAH的 评价,需要做血液检查和免疫学、腹部超声等相关检查,进一 步准确判断PAH类型L1 。 前全世界大约有2 000例患者接受单侧肺移植、全肺移植或 心肺联合移植,并术后1年生存率达7O ,3年生存率达 5O ~6O 口 。5 PAH的治疗 年龄小于65岁,前列环素等药物治疗无效 5.1 内科治疗 常规治疗方法包括一些广泛应用的疗法如吸氧,利尿, 口服血管扩张剂/N通道拮抗剂(CCB)、华法林、洋地黄和脑 患者可以进行肺移植或心肺移植的评估,和心肺联合或肺脏 移植治疗。这些病人的首选手术是双侧肺移植。房间隔切 开术尚在研究中。我国多家医院开展肺移植手术,但IPAH 钠肽等治疗。尽管缺乏随机对照临床研究(RCT)的支持,但 由于其有效性和重要性在临床上已被普遍接受。但应注意 钙通道拮抗剂的应用,只有急性血管实验敏感的患者才能应 用。急性血管扩张试验常用的药物有NO、前列环素和腺苷 等。急性血管扩张试验敏感的患者可选择硝苯地平、氨氯 地平、地尔硫唑进行治疗,但异博定除外。治疗PAH的最 新药物有前列环素及类似物、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯 酶抑制剂、NO和精氨酸等口 。PAH的治疗进展使患者的 预后发生明显改善。最新经循证医学肯定的药物:(1)ET一1 街循田育学杂志 2008年第18卷第2期 患者的肺移植少见报道。此外,对于需行心、肺移植的先心 病患儿,供体的来源仍是一个主要问题。 5.3注射干细胞治疗模式 PAH的一个特点是逐渐增加肺血管阻力及减小肺微血 管而成为难治性疾病。骨髓内皮祖细胞(EPCs)能修复和 再生血管,恢复肺血流。大鼠野百合碱(MCT)PAH模型 的荧光标记示:内皮样祖细胞(Elpcs)能嫁接最低一级的远 端肺动脉,并使内皮修复。转导Elpcs的肺动脉高压模型大 鼠生存率明显改善。说明骨髓Elpcs可以嫁接和修复MCT 综越 维普资讯 http://www.cqvip.com
肺动脉高压发病机制的研究进展 所致肺损伤,修复血管的结构和功能 。因此,通过注射干 细胞可能为PAH患者提供一种新的治疗模式。 61 药物等在临床应用的研究;对5-HT系统和BMP/转移因子一 B细胞内信号传导系统干扰的治疗;关注PAH的联合治疗; 肺移植治疗;将基因疗法;循环干细胞在PAH中的应用等。 .. 6展 望 未来突破重点主要有以下几个方面:开展遗传学检查的 临床应用及开发可植入式血流动力学监测仪等;明确治疗靶 点及抗凝剂的作用原理;钙通道开放剂、抗5-HT药、他汀类 本文第一作者简介: 罗壮(1979~),男,汉族,硕士研究生 参考文 献 Fernandez Paltron C,Radomski M,Davidge S.Vascular maty- 1 West J,Fagan K,Steudel W.Pulmonary hypertension in trans— genic mice expressing a dominant-negative BMPRII gene in ix metalloproteinase-2 cleaves big endothelin-1 yielding a novel vasOc0nst rict0r.Circ Ras,1999,85:906~911. 11 smooth muscle.Circulation Research,2004,94(2):09--1 1. 2 Teichert-Kuliszewska K,Kutryk Michael JB,Kuliszewski Michael A. Bone morphogenetic protein receptor2 signaling promotes pulmonary arterial endothelial cell surviva1.Circulation Research, 荆志成.肺动脉高压讲座继续教育讲座(四).China Medical News,2006,03(12):20. Lee SD,Shroyer KR,Markham NE,et a1.Clin Invest,1998, 101:927~934. 2006,98(4):209. 3 Long Lu,MacLean Margaret R,Jeffery Trina K.Serotonin in— creases susceptibility to pulmonary hypertension in BMPR2一deft 13 Farber HW,Loscalzo.Lab Clin Med,1999,134(6):561--566. 14 陈 晓曾小峰.结缔组织病并发肺动脉高压研究新进展.北京 医学2006,28(5):299--301. cient mice.Circulation Research,2006,98(2):818. 4 Marcos E,Fadel E,Sanchez O,et a1.Serotonin-induced smooth 王秋芬.欧洲心脏病协会2004年肺动脉高压诊断和治疗指南 简介.临床心血管病杂志,2005,21(7):385--386. 荆志成.美国胸科医师学院肺动脉高压内科治疗指南介绍(1). Chinese Journal of Medicinal Guide,2005,7(2):137~141. muscle hyperplasia in various forms of human pulmonary hyper— tension.Circ Ras,2004,94(9):1 263--1 270. 5杨媛华,王辰.肺动脉高压的发病机制及治疗进展.国外医学 呼吸系统分册,2004,24(5):323--325. 6 Chr/stou HA,Yoshida v.Increase vascular endothelial growth factor 荆志成.美国胸科医师学院肺动脉高压内科治疗指南介绍(2). Chinese Journal of Medicinal Guide,2005,7(3):21O~213. production in the lungs of rats with hpoxia-induced pulmonary hyper— tention.Am Respir Cell Mol Biol,1998,18:768~776. 7 Tuder BM,Flook BE.Incrcreased gene expression for vasculoar 荆志成.美国胸科医师学院肺动脉高压内科治疗指南介绍(3). Chinese Journal of Medicinal Guide,2005,7(4):305~306. Hypertension Michelakis ED,Tymchak W,Noga M,et a1.Long term treatment with oral sildenafil is safe and improves function— al capacity and hemodynamics in patients with pulmonary arteri— a1.Circulation Research,2003,108:2 O66~2 069. 2O Zhao Yidan DW.Courtman D,Deng Y.Rescue of monocrotal— endothelial growth factor(VEGF)and VEGF receptors KDB/FL— kand Fit in lungs exposed to acute or to clwonid hypoxia.Clin In vest,1995,95:1 798~1 807. 8张凤伟,吴树明.体液调节囚素在肺动脉高压发病机制中的作 用.国外医学呼吸系统分册,2005,25(3):204 ̄206. 9 Oka M,Homma N,Taraseviciene-Stewart L.Rho kinase-mediated vasoconstriction is important in severe occlusive pulmonary arteri al hypertension in rats.Circulation Research,2007,100:923. ineinduced pulmonary arterial hypertension using bone marrow derived endothelial—like progenitor cells.Circulation Research, 2005,96:442. (上接第57页) 18何大澄,肖雪媛.应用蛋白质芯片技术从血清中筛选肺癌标志蛋 白.北京师范大学学报(自然科学版),2002,38(4):558~562. 19 Regnstrom K,Ragnarsson EG,Fryknas M,et a1.Gene expres— sion profiles in mouse lung tissue after administration of two cationic polymers used for nonviral gene delivery.Pharm Res, 22 Sugita M,Geraci M,Gao B,et a1.Combined use of oligonucleotide and tissue microarrays identifies cancer/testis antigens as biomarkers in lung carcinoma.Cancer Res,2002,62(14):3 971 ̄3 979. 23 Manley S,Mucci NR,De Marzo AM,et a1Relational database .structure to manage high density tissue microarray data and im— ages for pathology studies focusing on clinical outcome:the 2006,23(3):475~48f2. 2O詹显全,陈主初,关勇军,等.双向凝胶一飞行时间质谱法分析人肺 鳞癌细胞NCI-H520蛋白质组成分.癌症,2001,20(6):575 ̄582. 2 1 Kononen J,Bubendorf L,Kallioniemi A,et a1.Tissue microar— rays for highthroughput molecular profiling of tumor speci— prostate specialized program of research excellence mode1.Am J Pathol,200l,l59(3):837~843. 24 Bova GS,Parmigiani G,Epstein J1,et a/.Web-based tisue microar— ray im age data analysist initial validation testing through prostate cancer Gleason grading.Hum Pathol,2001,32(4):417 ̄427. mens.Nat Med,1998,4-(7):844 ̄847. 街循琢学杂志 2008年第18卷第2期 综遣
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