樊秀。等．核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎过程中产生耐药的特点及应对策略 ｂ ，、Ｊ Ｊ １ １ 核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎过程中 产生耐药的特点及应对策略 樊 秀 ，林晓东 ，岑晓红 ，侯玉香 （１广州中医药大学广州５１００１４；２东莞康华医院消化内科，广东东莞５２３０８０） 摘要：治疗慢性乙型肝炎（ＣＨＢ）的关键是抗病毒，核苷和核苷酸类药物长时间抗病毒治疗过程中易导致病毒基因变异而产生 耐药。致使病毒对药物敏感性下降。介绍了４种核苷和核苷酸类药物的耐药位点及耐药率，其中拉米夫定耐药率最高，恩替卡韦最 低。新近研究表明，ＨＢＶ基因分型与核苷和核苷酸类药物耐药有一定的相关性。为预防耐药，应严格掌握抗病毒适应证，选用高效 低耐药药物。耐药后，可加用或换用没有交叉耐药的核苷和核苷酸类药物。 关键词：肝炎，乙型，慢性；抗药性；核苷类；核苷酸类；基因型；综述 中图分类号：Ｒ５１２．６２ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１—５２５６（２０１５）ｏ４—０６１１一ｏ３ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｎｕｃｌｅｏｓ（ｔ）ｉｄｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ＦＡＮＸｉｕ，ＬＩＮＸｉａｏｄｏｎｇ，ＣＥＮＸｉａｏｈｏｎｇ，ｅｔ ａ１．（Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆＣｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１００１４，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｓ ｔｈｅ ｋｅｙ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ．Ｔｈｅ ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｎｕｅｌｅｏｓ（ｔ）ｉｄｅ ａｎａ— ｌｏｇｕｅｓ ｍａｙ ｌｅａｄ ｔｏ ｔｈｅ ｖｉｒａｌ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ａｎｄ ｔｈｅｎ ｔｈｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｖｉｒｕｓ ｔｏ ｔｈｅ ｄｒｕｇ ｉｓ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｓｔｕｄｙ，ｔｈｅ ｐｏｉｎｔ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｆｏｕｒ ｎｕｃｌｅｏｓ（ｔ）ｉｄｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｗｅｒｅ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ．Ｔｈｅ ｒａｔｅ ｏｆ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ ｗａｓ ｈｉｇｈｅｓｔ ａｎｄ ｔｈａｔ ｏｆ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｅｎｔｅｃａｖｉｒ ｗａｓ ｌｏｗｅｓｔ．Ｒｅｃｅｎｔ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ（ＨＢＶ）ｇｅｎｏｔｙｐｅ ｗａｓ ａｓ— ｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｎｕｅｌｅｏｓ（ｔ）ｉｄｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ．Ｉｎ ｏｒｄｅｒ ｔｏ ｐｒｅｖｅｎｔ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ｔｈｅ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｓｈｏｕｌｄ ｂｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｓｔｒｉｃｔｌｙ，ａｎｄ ｔｈｅｎ ｔｈｅ ｎｕｅｌｅｏｓ（ｔ）ｉｄｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｌｏｗ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｃａｎ ｂｅ ｓｅｌｅｃｔｅｄ．Ａｎｄ ｉｆ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｄｅｖｅｌｏｐｓ，ｉｔ ｉｓ ｎｅｃｅｓｓａｒｙ ｔｏ ａｄｄ ｏｒ ｃｈａｎｇｅ ｔｏ ａｎｏｔｈｅｒ ｎｕｃｌｅｏｓ（ｔ）ｉｄｅ ａｎａｌｏｇｕｅ ｗｉｔｈｏｕｔ ｃｒｏｓｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ，ｃｈｒｏｎｉｃ；ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ；ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ；ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ；ｇｅｎｏｔｙｐｅ；ｒｅｖｉｅｗ 乙型肝炎呈世界性流行，我国约有１．２亿人感染过ＨＢＶ， 降 ］。如果检测到与ＨＢＶ耐药相关的基因突变，称为基因型 耐药。体外实验显示抗ＨＢＶ药物敏感性降低与基因耐药相 关，称为表型耐药。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另 外一种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为交叉耐药。当对 全国现有慢性ＨＢＶ感染者约９３００万人，其中慢性乙型肝炎 （ＣＨＢ）患者约２０００万 Ｊ，治疗ＣＨＢ抗病毒是关键，以阻止 ＣＨＢ向肝功能衰竭和肝癌发展。核苷和核苷酸类药物（ＮＡｓ） 抗病毒需要长时间治疗，才能达到抑制病毒的效果，然而用药 多种ＮＡｓ耐药的变异位点同时出现于同株病毒的基因组中， 则为多药耐药。另一个概念是应答不佳，即在抗病毒治疗期 间，ＨＢＶ ＤＮＡ下降＞１ ｌｏｇ１０ ＩＵ／ｍｌ，但以实时荧光定量ＰＣＲ法 仍检测得到＿２ｊ。应答不佳是预测耐药发生和远期疗效的重要 指标，是优化治疗的依据。 时间越长，耐药发生率也越高，ＮＡｓ耐药已成为临床最棘手的 难题和研究的热点之一。现将乙型肝炎ＮＡｓ耐药有关进展综 述如下。 ＮＡｓ是目前临床进行抗ＨＢＶ治疗的主要药物，目前我国 批准上市的ＮＡｓ主要有４种：分别是拉米夫定（ＬＡＭ）、阿德福 韦酯（ＡＤＶ）、替比夫定（ＬｄＴ）和恩替卡韦（ＥＴｖ），替诺福韦酯 （ＴＤＦ）国内未上市。 １ ＮＡｓ的耐药定义及机制、耐药危害 ＮＡｓ是通过特异性与ＨＢＶ聚合酶中的某一部位结合，引 起病毒ＤＮＡ链断裂，通过影响病毒复制发挥抗病毒作用。病 毒为了生存，在复制中将ＨＢＶ聚合酶区某些特定部位的氨基 酸进行置换，即病毒基因发生了变异突变，变异后药物对病毒 的结合力及敏感性下降 。由于ＨＢＶ ＤＮＡ感染人体后在肝 耐药是指在抗病毒治疗过程中，病毒对药物的敏感性下 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１—５２５６．２０１５．０４．０３３ 收稿日期：２０１４—０７—２２；修回日期：２０１４～Ｏ８—１２。 基金项目：东莞市市级科技计划医疗卫生类科研项目 （２０１３１０５１０１０２２３） 细胞核内形成共价闭合环状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ），并以其为模板不 断进行复制，再加上ｃｃｃＤＮＡ半衰期长，很难从体内彻底清除， 因此需要长时间抗病毒治疗，然而用药时间越长，耐药发生率 也越高。 作者简介：樊秀（１９９０一），女，主要从事慢性病毒性肝炎治疗研究。 通信作者：侯玉香，电子信箱：ｈｙｘＳＳ５９＠１２６．ｃｏｎ。 病毒突变株是导致耐药的基础，突变产生的速度与治疗 前血清ＨＢＶ ＤＮＡ水平、病毒抑制的快慢、治疗时间的长短以 ｔ：ｉ ．．＾ ｌ Ｚ 临床肝胆病杂志第３１卷第４期２０１５年４月Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ及此前的ＮＡｓ治疗情况有关 Ｊ。耐药后可导致病毒学反弹、 生物化学反弹，以及肝病进展，如可能发生肝病急性加重和肝 衰竭，需要肝移植或死亡，使乙型肝炎肝移植因抗病毒耐药而 失败。病毒耐药还可影响后续抗病毒治疗的疗效，使疗效不佳 或对后续治疗耐药率增高，此外还可能导致耐药病毒的传播。 ２ ＮＡｓ常见耐药变异位点与变异发生率 ２．１拉米夫定（ＬＡＭ）ＬＡＭ是第一种获准上市的ＮＡｓ，该药 主要通过干扰ＨＢＶ多聚酶的逆转录活性而达到抑制ＨＢＶ复 制的作用 ，其治疗ＣＨＢ的主要缺陷是ＨＢＶ对其容易产生耐 药性。ＬＡＭ应用１—５年的累积耐药发生率分别为２４％、 ３８％、４９％、６７％、７０％［６ Ｊ。ＬＡＭ相对耐药的屏障较低，病毒只 需要１个位点突变就可发生药物耐药，常见耐药相关变异为 ｒｉＭ２０４Ｉ／Ｖ±ａＬ１８０Ｍ变异，其中ｒｔＭ２０４￣与ａＬ１８０Ｍ变异联合 出现，ｄＭ２０４Ｉ单独出现。 ２．２阿德福韦酯（ＡＤＶ） ＡＤＶ是一种单磷酸腺苷的无环磷 酸化的嘌呤类核苷酸类药物，通过直接抑制ＤＮＡ多聚酶和链 终止作用来抑制ＨＢＶ复制。ＡＤＶ耐药变异主要发生于逆转 录酶Ｄ区ｒｔＮ２３６Ｔ及Ｂ区￣Ａ１８１Ｔ／Ｖ变异，２个位点可单独或 联合出现。ＡＤＶ耐药发生率相对较低，ＡＤ￣应用１—５年的耐 药基因突变率分别为０、３％、１１％、１８％、２９％［６ｊ，显著低于 ＬＡＭ的耐药率。相关研究表明，由于ＡＤＶ与ＬＡＭ、Ｌｄｔ以及 ＥＴＶ的结构不同，因此引起ＡＤＶ耐药的ｒｔＮ２３６Ｔ变异株并不 影响病毒对ＬＡＭ的敏感性，但ａＡ１８１Ｔ／Ｖ、ｒｔＶ２１４Ａ以及 ｒｔＱ２１５Ｓ变异株可同时导致与ＬＡＭ的交叉耐药 。 ２．３替比夫定（ＬｄＴ）ＬｄＴ和ＬＡＭ都属于Ｌ一核苷，都可以 发生２０４位点的变异（ｒｉＭ２０４１）或者２０４联合１８０位点的双变 异（ａＭ２０４１＋￣Ｌ１８０Ｍ） Ｊ。它们之间可以发生交叉耐药，变异 后对ＬＡＭ耐药的ＨＢＶ株对ＬｄＴ抗病毒应答率可降低１０００倍 以上 ｊ。因此ＬＡＭ出现耐药后不能再使用ＬｄＴ治疗，否则 会加重患者病情。ＬｄＴ常见耐药相关变异为ｒｔＭ２０４Ｉ。第１年 与第２年累积耐药发生率分别为４％与２２％ 。 ２．４恩替卡韦（ＥＴＶ） ＥＴＶ及ＬＡＭ都属于核苷类药物，二者 的区别是，ＬＡＭ是嘧啶核苷类药物，而ＥＴＶ是鸟嘌呤核苷类药 物。ＥＴＶ需要在ＬＡＭ耐药的基础上（ａＬ１８０Ｍ＋ｒｔＭ２０４Ｉ／Ｖ／ Ｓ），出现３个位点之一（ａＴ１８４、￣￥２０２、ａＭ２５０）的联合突变才 能产生耐药 ，说明Ｅ ｒＶ具有较高的耐药基因屏障，从而其 耐药率也相对会偏低。ＥＴＶ应用１—５年的耐药基因变率分别 为０．２％、０．５％、１．２％、１．２％、１．２％。。 。由此可见，ＥＴＶ的耐 药率最低。据Ｌａｎｇｌｅｙ等 研究表明ＬＡＭ耐药可使ＥＴＶ抗 ＨＢＶ的敏感性下降５—５８倍，在ＬＡＭ耐药后用ＥＴＶ继续治疗 的患者易产生Ｔ１８４／Ｓ２０２Ｇ等突变株高耐药 。因此，在 ＬＡＭ经治患者治疗失败或疗效不佳时，不推荐ＥＴｖ挽救治疗。 ２．５替诺福韦酯（ＴＤＦ）ＴＤＦ是替诺福韦的脂类前体，与 ＡＤＶ结构相似。现有研究表明：本品抗ＨＢＶ活性优于ＬＡＭ 和ＡＤＶ，对ＬＡＭ耐药株和Ａ１８１Ｖ、Ｎ２３６Ｔ单一突变的ＡＤＶ耐 药株也十分有效，对ＬＡＭ变异株的ＥＣ５０仅增加了２．１倍，存 在ａＮ２３６Ｔ的ＡＤＶ耐药株对ＴＤＦ敏感性仅降低３—４．２倍，提 ，ＶｏＩ．３１ Ｎｏ．４，Ａｐｒ．２０１５ 示该药治疗ＣＨＢ疗效显著 。 ３ ＨＢＶ耐药与基因分型的关系 随着耐药问题的逐渐出现，ＨＢＶ基因型与耐药病毒株产 生的相关性研究倍受关注，不同ＨＢＶ基因型具有不同的流行 病学地理分布特点，在我国主要以Ｂ、Ｃ型为主 １４］。Ｐａｎ等 报道，Ｂ基因型较Ｃ基因型的ＨＢＶ更容易发生ＹＶＤＤ变异。 Ｓｈｅｌｄｏｎ等 报道，ＨＢＶ Ａ基因型较Ｄ基因型者ＬＡＭ耐药突 变率要高。孙丽娜等 报道，Ｃ基因型检测到耐药相关变异 的频率高于Ｂ基因型，Ｍ２０４Ｖ变异在Ｃ基因型中较Ｂ基因型 多见。Ｎ２３６Ｔ变异在Ｂ基因型中多见。冯相伟等 研究发现 基因型与临床病情进展密切相关，感染Ｃ基因型ＨＢＶ的患者 比感染Ｂ基因型ＨＢＶ的更易发展为严重的进展性肝脏疾病。 张秀娟等 研究ＨＢＶ基因型与ＹＭＤＤ变异密切相关，ＬＡＭ 变异时ＨＢＶ Ｃ基因型多发生ＹＩＤＤ变异，ＨＢＶ Ｂ基因型多发 生ＹＶＤＤ变异，且变异后Ｃ基因型的病毒复制水平比Ｂ基因 型要高，Ｃ基因型的ＹＭＤＤ变异率较Ｂ基因型高，而Ｂ基因型 中ｒｔＭ２０４Ｖ的发生率高于Ｃ基因型，Ｃ基因型中ｎＭ２０４Ｉ的发 生率高于Ｂ基因型。 ４关于ＮＡｓ耐药性的预测及预防 如治疗开始时ＨＢＶ ＤＮＡ载量高、有肝纤维 肝硬化基 础、曾接受过ＮＡｓ抗病毒治疗、耐药病毒株的适应能力强均提 示高耐药风险。越来越多的研究提示，早期病毒学应答情况也 是预测耐药发生率的重要指标。此外，男性患者、身体质量指数 高及酗酒等也是抗病毒治疗中易发生耐药变异的高危因素。进 行耐药预测，能在一定程度上减少耐药的发生。 其次是预防ＨＢＶ的耐药。为此，要合理选择ＮＡｓ抗病毒治 疗的适应证，合理选择抗病毒治疗方案。对有抗病毒治疗适应 证的患者，若选用ＮＡｓ，尽量选用抗病毒作用强、耐药变异发生 率低的药物，同时，一定要了解既往抗病毒治疗情况：ＮＡｓ应用 情况、治疗应答情况及耐药变异情况，以便选择无交叉耐药的药 物治疗。此外，应尽量避免单药序贯治疗，以免多药物耐药的发 生。再次，提高患者的依从性。定期监测ＨＢＶ ＤＮＡ水平，以早 期发现耐药。对原发陛治疗失败或发生病毒学突破者要及时进 行基因型耐药检测，并鉴定变异模式，以指导换用其他治疗方 案 。 ５耐药后如何挽救治疗 发生耐药后的下一步治疗方案是及早进行挽救治疗。欧美 指南 ¨推荐的具体调整挽救治疗方案如下：（１）ＬＡＭ耐药： 加ＴＤＦ或ＡＤＶ。（２）ＡＤＶ耐药：换用ＴＤＦ，或加用没有交叉耐 药的第二种药物。如果存在ｒｔＮ２３６Ｔ变异，加用ＬＡＭ、ＥＴＶ或 ＬｄＴ，如果存在ｒｔＡ１８１Ｔ／Ｖ变异，加ＥＴＶ。（３）ＬｄＴ耐药：加ＴＤＦ 或ＡＤＶ。（４）Ｅ Ⅳ耐药：加ＴＤＦ（这种联合治疗的安全性尚不清 楚）。值得注意的是，虽然耐药后挽救治疗可较好地抑制耐药株 的复制，但也有增加多药耐药的风险 。因此，再次强调在初 始治疗药物选择时，应尽量选择高效、低耐药ＮＡｓ。 如何预防和减少耐药突变的发生，是一个非常困难的问 题。目前开发的几种核苷类新药与理想药物尚有很大的差距， 樊秀，等．核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎过程中产生耐药的特点及应对策略 ｏ Ｉ＾Ｊ ｎ 合理联合应用，包括与其他免疫调节剂及中成药的联合运用， 能否取得较好的疗效、能否有效减少耐药的发生，都值得进一 步研究。 参考文献： ［１］ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ。Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．Ｔｈｅ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｏｆ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ（２０１ ０ ｖｅｒ－ ｓｉｏｎ Ｊ［Ｊ］Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１１，２７（１ Ｊ：Ｉ—ＸⅥ（ｉｎ Ｃｈｉ－ ｎｅｓｅ） 中华医学会肝病学分会．中华医学会感染病学分会．慢性乙型 肝炎防治指南（２０１０版ｊ［Ｊ］．临床肝胆病杂志，２０１１，２７ （１）：Ｉ—ＸⅥｌ ［２］ＷＡＮＧ Ｙ，ＨＯＵ儿，ＪＩＡ ＪＤ．Ｅｘｐｌａｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｏｆ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｆ ２０１ ０ ｖｅｒ－ ｓｉｏｎ）：ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］Ｃｈｉｎ Ｊ Ｖｉｒａｌ Ｄｉｓ， ２０１１，１（５）：３３６—３３９（ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ） 王宇，侯金林。贾继东．慢性乙型肝炎防治指南（２０１０年版） 解读：耐药预防和处理原则［Ｊ］中国病毒病杂志，２０１１，１ （５）：３３６—３３９． ［３］ Ｌ１ＡＮＧ ＸＳ。ＷＡＮ ＭＢ．Ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ａｎｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｉｔｅｓ ｉｎ ＨＢＶ ａｆｔｅｒ ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａｎａｌｏｇｓ ｔｈｅｒａｐｙ ［Ｊ］．Ｃｈｉｎ Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，２００７，１５（１）：５５～５６．（ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ） 梁雪松，万谟彬．核苷（酸）类似物长期治疗的常见耐药位点 及发生率［Ｊ］．中华肝脏病杂志，２００７，１ ５（１）：５５—５６． ［４］ ＦＡＮ Ｘ。ＪｌＡ ＪＤ．Ｎｅｗ ｖｉｅｗｓ ｏｆ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｔｒｅａｔｍ ｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ［Ｊ］．Ｎｅｗ Ｃｈｉｎ Ｍｅｄ，２０１０，４１（９）：５６１—５６６． （ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ） 范旭，贾继东慢性乙型病毒性肝炎抗病毒治疗的新认识［Ｊ］ 新医学，２０１０，４１（９）：５６１－５６６． ［５］ ＡＫＵＴＡ Ｎ．ＳＵＺＵＫＩ Ｆ，ＫＯＢＡＹＡＳＨｌ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｇｅｎｏ￣ｐｅ ｏｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ ｒｅ— ｓｉｓｔａｎｃｅ ｄｕｒｉｎｇ ｌｏｎｇ—ｔｅｍ１ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ。２００３。 ３８（３）：３１５—３２１ ［６］ ＥｘｐｅＲ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．ＥｘｐｅＲ ｃｏｎ． ｓｅｎｓｕｓ ｏｎ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：ａ ２００９ ｕｐｄａｔｅ［Ｊ／ＣＤ］ Ｃｈｉｎ Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ：Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００９，３（１）：７２— ７９．（ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ） 乙型肝炎病毒耐药专家委员会．乙型肝炎病毒耐药专家共识： ２００９年更新［Ｊ／ＣＤ］中华实验和临床感染病杂志：电子版， ２００９。３（１）：７２—７９． ［７］ ＬＯＫ ＡＳ。ＺＯＵＬＩＭ Ｆ。ＬＯＣＡＲＮＩＮＩ Ｓ。ｅｔ ａ１．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｄｒｕｇ— ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ＨＢＶ：ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉＯｎ ｏｆ ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ａｎｄ ａｓｓａｙｓ ａｎｄ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ［Ｊ］Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， ２００７。４６（１】：２５４—２６５． ［８］ ＬＩＭ ＳＧ。ＮＧ ＴＭ，ＫＵＮＧ Ｎ。ｅｔ ａ１．Ａ ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄ ｐｌａｃｅｂｏ— ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｅｍｔｒｉｃｉ伯ｂｉｎｅ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｒ Ｊ １． Ａｒｃｈ ｌｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ。２００６，１６６（１】：４９—５６． ［９］ ＨＡＮ ＳＨ．ＴｅＩｂｉｖｕｄｉｎｅ：ａ ｎｅｗ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａｎａｌｏｇｕｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔ－ ｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ［Ｊ］．Ｅｘｐｅ￣Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ， ２００５。１４ｆ４）：５１１－５１９ ［１Ｏ］ＴＥＮＮＥＹ ＤＪ，ＲＯＳＥ ＲＥ，ＢＡＬＤＩＣＫ ＣＪ，ｅｔ ａ１．Ｔｗｏ—ｙｅａｒ ａｓ— ｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｅｎｔｅｃａｖｉｒ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ—ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｒｅｖｅａｌｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｄｅｐｅｎｄｉｎｇ ｏｎ ｔｈｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎｓ ｐｒｅｓｅｎｔ［Ｊ］．Ａｎｔ＿－ ｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００７，５１（３）：９０２—９１１． ［１１］ ＬＡＮＧＬＥＹ ＤＲ，ＷＡＬＳＨ ＡＷ。ＢＡＬＤＩＣＫ ＣＪ，ｅｔ ａ１．１ｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｂｙ Ｅｎｔｅｃａｖｉｒ［Ｊ］．Ｊ Ｖｉｒｏｌ。 ２００７。８１（８】：３９９２—４００１． ［１２］ ＳＨＥＲＭＡＮ Ｍ，ＹＵＲＤＡＹＤＩＮ Ｃ，ＳＩＭＳＥＫ Ｈ，ｅｔ ａｊ．Ｅｎｔｅｃａｖｉｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ—ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ：ｉｍ— ｐｒｏｖｅｄ ｖｉｒｏｌｏｇｉｃ， ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ， ａｎｄ ｓｅｒｏｌｏｇｙ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ９６ ｗｅｅｋｓ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｉｏｇｙ，２００８，４８（１）：９９—１０８ 『１３］ ×ｌＮＧ ＨＣ．ＣＨＥＮＧ Ｊ．ＣｌｉｎｉｃａＩ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ『Ｊ／ＣＤ １．Ｃｈｉｎ Ｊ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ：Ｅｌｅｃ． ｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ。２０１０。２（１】：５６—６Ｏ（ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ】 邢卉春，成军替诺福韦酯治疗乙型肝炎的临床研究［Ｊ／ＣＤ］． 中国肝脏病杂志：电子版，２０１０，２（１）：５６—６Ｏ ｎ４】 ＳＵＮ ＬＮ．ＳＵＮ Ｊ．ＬＩＵ ＸＥ．ｅｔ ａｆ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｒｅｓｉｓｉｔａｎｃｅ ｉｎ ｈｅｐａ— ｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ：ＤＮＡ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ［Ｊ］．Ｃｈｉｎ Ｊ Ｖｉｒａｌ Ｄｉｓ。２０１２，２（２）：１Ｏ２—１０６（ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ） 孙丽娜，孙剑，刘学恩，等乙型肝炎病毒耐药相关位点变异 模式与基因型的相关性［Ｊ］中国病毒病杂志，２０１２，２（２）： １０２—１Ｏ６． ［１５］ＰＡＮ ＸＰ，ＬＩ ＬＪ，ＤＵ ＷＢ，ｅｔ ａ１．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｏｆ ＹＭＤＤ ｍｕｔａ— ｔｉｏｎａｌ ｐａｔｔｅｒｎｓ，ｐｒｅｃｏｒｅ／ｃｏｒｅ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ，ｓｅｒｕｍ ＨＢＶ ＤＮＡ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｇｅｎｏ— ｔｙｐｅｓ Ｂ ａｎｄ Ｃ［Ｊ］．Ｊ Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐａｔ，２００７，１４（１１）：７６７－７７４． ［１ ６］ ＳＨＥＬＤＯＮ Ｊ，ＣＡＭＩＮＯ Ｎ。ＲＯＤＥＳＢ。ｅｔ ａ１．Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｉ一 ｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＨＩＶ—ｃｏｉｎｆｅｃｔｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ［Ｊ］．Ａｎｔｉｖｉｒ Ｔｈｅｒ。２００５。１０（６）：７２７—７３４． ［１７］ ＦＥＮＧ ＸＷ．ＭＥＮＧ ＦＰ。ＷＡＮＧ Ｙ．ｅｔ ａ１．Ｓｅｒａ ＨＢＶ ｇｅｎｏｔｙ－ ｐｉｎｇ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｊ Ｍｉｃｒｏｂｏｌ，２００７。 ２７（３）：２７—２９（ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ） 冯相伟，孟繁平，汪杨，等．慢性乙型肝炎患者血清ＨＢＶ基因 分型［Ｊ］微生物学杂志，２００７，２７ｆ３）：２７—２９ 『１ ８］ ＺＨＡＮＧ×Ｊ．ＣＨＯＮＧ ＹＴ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｎｕｃｌｅｏｓ（ｔ）ｉｄａ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｍａｎａｇｅ— ｍｅｎｔ ｓｔｒａｔｅｇｙ ａｍｏｎｇ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ［Ｊ］． Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｍｅｄ Ｊ，２０１１，３２（２Ｏ）：２７３２—２７３５．（ｉｎ Ｃｈｉ－ ｎｅｓｅ） 张秀娟，崇雨田．核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎患者发生 耐药的研究进展及应对策略［Ｊ］．广东医学，２０１１，３２（２Ｏ）： ２７３２—２７３５ ［１９］ ＣＨＥＮＧ Ｊ．Ｔｈｉｎｋｉｎｇ ｈｉｇｈｌｙ ｏｆ ｅｘｐｅｌｓ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｏｎ ｄｒｕｇ ｒｅ－ ｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ『Ｊ／ＣＤ １．Ｃｈｉｎ Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ：Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００８，２（２）：１—３．（ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ） 成军．要充分重视乙型肝炎病毒耐药专家共识［Ｊ／ＣＤ］．中华 实验和临床感染病杂志：电子版，２００８，２（２）：１—３． ［２０］ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｉｖｅｒ．ＥＡＳＬ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１２，５７（１）：１６７—１吕５． 『２１］ ＥｘｐｅＲｓ Ａ￣ｅｎｄｉｎｇ ｔｈｅ Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｖｉｒｕｓ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａｎｄ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ａｎ— ａｌｏｇｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ａｎｄ ｉｔｓ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１３，２９（１）：１０—１７．（ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ） 参加乙型肝炎耐药讨论会专家．核苷和核苷酸类药物治疗慢 性乙型肝炎的耐药及其管理［Ｊ］临床肝胆病杂志。２０１３，２９ （１）：１０—１７ 引证本文：ＦＡＮ Ｘ，ＬＩＮ ＸＤ，ＣＥＮ ＸＨ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｎｕｃｌｅｏｓ（ｔ）ｉｄｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１５，３１（４）：６１ １— ６１３（ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ） 樊秀，林晓东，岑晓红，等核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙 型肝炎过程中产生耐药的特点及应对策略［Ｊ］．临床肝胆病杂 志，２０１５，３１（４）：６１１—６１３． （本文编辑：葛俊）
