２０ ２０１ １年１月第３Ｏ卷第１期Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ＆Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００７－５０６２．２０１ １．０１．００６ ・临床论著・ 西地那非治疗肺动脉高压的临床疗效观察 张颖 刘双朱光发杨京华何建国 （摘要］ 目的：评价口服西地那非治疗肺动脉高压（Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ＰＨ）的有效性及安全 性。方法：对我院呼吸科２００７年１月１日至２００８年ｌ２月３１日门诊及病房就诊的ＰＨ患者进行筛选， 符合入组标准的２３例患者，给予Ｉ＝Ｉ服西地那非，共１２ ｗ；对患者的随访采取电话及预约的方法。主要终 点为治疗１２ ｗ后６ ｍｉｎ步行测试中行走距离的改变，次要终点为治疗１２ ｗ后Ｂｒｏｇ呼吸困难评分及 ＷＨＯ ＰＨ患者功能分级、心脏多普勒超声心动图测定的肺动脉收缩压（ＳＰＡＰ）、血气分析动脉血氧分压 （ＰａＯ ）的改变，并随访患者血压、心率及生化指标。结果：１．经西地那非治疗后，主要终点：６ ｍｉｎ步行 距离从（２９６．７８ ４－１１８．７７）ｍ增加至（４００．５７ ４－９６．５８）ｍ（Ｐ＜０．０１），增加了（１０３．７８±６０．２１）ｍ。经西 地那非治疗后，次要终点的Ｂｒｏｇ呼吸困难评分及ＷＨＯ ＰＨ患者功能分级明显改善（Ｐ＜０．Ｏ１）；多普勒 超声心动图测定的肺动脉收缩压（ＳＰＡＰ）由基线时的（１０１．６８±２０．８９）ｍｍＨｇ（１ ｍｍＨｇ＝０．１３３ ｋＰａ）降 低到（８２．７４ －４２０．０４）ｍｍＨｇ（Ｐ＜０．０１）；降低了（１８．９４ －１４５．４８）ｍｍＨｇ。血气分析血氧分压（ＰａＯ２）由 （６２．６８±７．９２）ｍｍＨｇ增加至（７１．４８±６．３０）ｍｍＨｇ（Ｐ＜０．０１）。２．不良反应：经随访观察，在服药期间， 无患者出现血压下降，治疗前后心率、血压及肝、肾功能比较差异均无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。结论：１． 口服西地那非可以显著改善患者的活动耐量、ｌ临床症状及ＷＨＯ ＰＨ患者功能分级和血流动力学参数， 且在治疗过程中，无患者出现临床病情恶化，证实了其治疗ＰＨ有效性。２．口服西地那非治疗后，未发 现血压下降及严重的药物副作用，证实了其治疗ＰＨ的安全性。 ［关键词］西地那非；肺动脉高压；临床观察；有效性；安全性 ［中图分类号］ Ｒ５４３．２ ［文献标识码］ Ａ ［文章编号］ １００７－５０６２（２０１１）Ｏ１－０２０－０５ ＺＨＡＮＧ Ｙｉｎｇ ，ＬＩＵ Ｓｈｕａｎｇ， Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｓｆｌｄｅｎａｆｉｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ＺＨＵ Ｃｕａｎｇｆａ，ＹＡＮＧ Ｊｉｎｇｈｕａ，ＨＥ Ｊｉａｎｇａｏ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｃａｐｉｔａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ａｆｉｆｌｉａｔｅｄ ＢｅｉｊｉｎｇＡｎｚｈｅｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆＨｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ＆Ｂｌｏｏｄ Ｖｅｓｓｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｂｅｉｊｉｎｇ １０００２９，Ｃｈｉ— Ｍ ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］０ｂｊｅｃｆｉｖｅ：Ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ ｅｆｉｃａｃｆｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｉｌｄｅｎａｉｆｌ ｏｎ ｐｕｌｍｏ— ｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｆｒｏｍ Ｊａｎｕａｒｙ ２００７ ｔｏ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００８，ｔｗｅｎｔｙ—ｔｈｒｅｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙ— ｐｅ￣ｅｎｓｉｏｎ ｗｅｒｅ ｅｎｒｏＨｅｄ ｉｎ ｔｈｉｓ ｓｔｕｄｙ．Ｔｈｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ｏｒａｌｌｙ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｗｉｔｈ ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｆｏｒ １２ ｗｅｅｋｓ．Ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ｆｏｌｌｏｗｅｄ—ｕｐ ｂｙ ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ．Ｔｈｅ ｍａｉｎ ｅｎｄ ｐｏｉｎｔ ｗａｓ ｔｈｅ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ６ ｍｉｎｕｔｅｓ ｗａｌｋ ｔｅｓｔ ａｆｔｅｒ １２ ｗｅｅｋｓ’ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｔｈｅ ｓｅｃｏｎｄ ｅｎｄ ｐｏｉｎｔ ｗａｓ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｒｏｇ ｄｙｓｐｎｅａ ｓｃｏｒｅｓ，ＷＨＯ ｃｌａｓｓｉｉｆｃａ— ｔｉｏｎ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｐｒｅｓｓｕｒｅ（ＳＰＡＰ）ｅｖａｌｕａｔｅｄ ｂｙ Ｄｏｐｐｌｅｒ ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏ— ｇｒａｐｈｙ，ａｒｔｅｉｒａｌ ｐａｒｔｉａｌ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｏｆ ｏｘｙｇｅｎ（ＰａＯ２）ｉｎ ａｒｔｅｒｙ ｂｌｏｏｄ ｇａｓ ａｎａｌｙｓｉｓ，ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ，ｈｅａｒｔ ｒａｔｅ ａｎｄ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｔｅｓｔ ｏｆ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：１．Ｔｈｅ ｍａｉｎ ｅｎｄ ｐｏｉｎｔｓ ａｎｄ ｓｅｃｏｎｄ ｅｎｄ ｐｏｉｎｔｓ ｗｅｒｅ ｓｉｇ— ｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ ｉｍｐｒｏｖｅｄ．Ａｆｔｅｒ ｔｈｅ ｓｉｄｅｎａｆｉｌ ｔｈｅｒａｐｙ，ｔｈｅ ６ ｍｉｎｕｔｅｓ ｗａｌｋ ｔｅｓｔ ｗａｓ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｆｏｒｍ（２９６．７８±１ １８．７７） ｍ ｔｏ（４００．５７ －４９６．５８）ｍ（Ｐ＜０．０１），ａｎｄ ｔｈｅ Ｂｒｏｇ ｄｙｓｐｎｅａ ｓｃｏｒｅｓ ａｎｄ ＷＨＯ ｃｌａｓｓｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙ— ｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｗｅｒｅ ａｌｓｏ ｏｂｖｉｏｕｓｌｙ ｉｍｐｒｏｖｅｄ（Ｐ＜０．０１）；ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉｌ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｅｖａａｌｕａｔｅｄ ｂｙ Ｄｏｐｐｌｅｒ ｅｅｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｆｒｏｍ（１０１．６８±２０．８９）ｍｍＨｇ（１ｍｍＨｇ ０．１３３ｋＰａ）ｉｎ ｔｈｅ ｂａｓｅｌｉｎｅ ｔｏ（８２．７４± 基金项目：国家十一・五科技支撑计划重大项目课题（２００６ＢＡ１０１Ａ０７） 作者单位：１０００２９北京首都医科大学附属北京安贞医院．北京市心肺血管疾病研究所呼吸内科（张颖刘双朱光发 杨京华）；中国医学科学院阜外心血病医院肺循环研究中心（何建国） 通信作者：刘双，Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｉｕｓｈｕａｎｇ８６２００２＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｎ 肺血管病杂志２０１１年１月第３Ｏ卷第ｌ期Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ＆Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｊａｎｕａｒｙ ２０１１，Ｖ０１．３０．Ｎｏ．１ ２１ ２０．０４）ｍｍＨｇ（Ｐ＜０．Ｏ１），ａｎｄ ｔｈｅ ＰａＯ２ ｉｎ ａｒｔｅｒｉａｌ ｂｌｏｏｄ ｇａｓ ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｆｒｏｍ（６２．６８±７．９２）ｍｍＨｇ ｔｏ （７１．４８±６．３０）ｍｍＨｇ（Ｐ＜０．０１）．２．Ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ：Ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｆｏｌｌｏｗ—ｕｐ，ｎｏ ｐａｔｉｅｎｔ ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ｌｏｗｅｒ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ．Ｏｎｌｙ １ ｐａｔｉｅｎｔ ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ｈｅａｄａｃｈｅ．Ｔｈｅ ＡＬＴ ｗａｓ ｓｌｉｇｈｔｌｙ ａｂｏｖｅ ｔｈｅ ｎｏｒｍａｌ ｒａｎｇｅ ｉｎ ２ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｂａｓｅｌｉｎｅ，ｔｈｅ ｈｅａｒｔ ｒａｔｅ，ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ，ｌｉｖｅｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｋｉｄｎｅｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｈａｄ ｎｏ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（Ｐ＞０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｉ．Ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ Ｃａｎ ｏｂｖｉ— ｏｕｓｌｙ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ，ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｙｍｐｔｏｍｓ，ＷＨＯ ｃｌａｓｓｉｉｃａｔｆｉｏｎ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｏｆ ｈａｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ａｎｄ ｈａｓｎ”ｔ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ，ｗｈｉｃｈ ｉｎｄｉｃａｔｅ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｔｈｉｓ ｔｈｅｒａｐｙ．２．Ｎｏ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｄｒｏｐ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｓｅｖｅｒｅ ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｆｔｅｒ ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａ— ｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ，ｗｈｉｃｈ ｃｏｎｆｉｒｌｎｅ ｉｔｓ ｓａｆｅｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ． ［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］ Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ；Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ；Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔｕｄｙ；Ｅｆｆｉｃａｃｙ；Ｓａｆｅｔｙ 肺动脉高压（Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ＰＨ）是致 个月内的心肌梗死）；体循环压较低的患者（血压＜ ９０／５０ ｍｍＨｇ，１ ｍｍＨｇ＝０．１３３ ｋＰａ）或高血压患者 （血压＞１７０／１１０ ｍｍＨｇ）；色素视网膜炎的患者；妊 娠、哺乳。 残率及病死率均较高的心肺血管疾病，且目前患病 率逐年增加。由于对ＰＨ的发病机理不清和缺乏有 效的肺血管扩张药物，ＰＨ的治疗仍然是困扰临床 医生的难题。目前治疗ＰＨ的３条主要途径是：前 用药方法：根据患者就诊时符合超声心动图诊 断标准（目前国际推荐超声心动图拟诊ＰＨ的肺动脉 收缩压标准为／＞４０ ｍｍＨｇ…，分类符合２００３年ＷＨＯ 在Ｖｅｎｉｃｅ召开的分类会议 ），并符合纳入标准，给 列环素途径、内皮素途径以及一氧化氮（ＮＯ）途径。 西地那非是近来发现治疗ＰＨ的一个热点药物。一 些研究表明西地那非能扩张肺血管并能增加ＮＯ扩 张肺血管的作用，也能预防停用ＮＯ后ＰＨ的反弹。 ２００５年６月，美国食品药品管理局（ＦＤＡ）批准西地那 非可用于治疗肺动脉高压，为ＰＨ的治疗带来了新的 希望。美国胸科医师协会（ＡＣＣＰ）推荐较早期的 予口服西地那非＋传统治疗（对于存在右心衰竭患者 予口服洋地黄、利尿剂；强的松主要用于胶原血管病 患者；合并有肺栓塞的患者，口服抗凝药物）。 西地那非（辉瑞制药有限公司生产批号： １０８３００２）剂量方案：≥１８岁：口服西地那非２５ ｍｇ，３ 次／ｄ。＜１８岁，Ｉ＞６岁：口服西地那非０．２５ ｍｇ／ｋｇ， ３次／ｄ。共１２ Ｗ。 ＷＨＯ ＰＨ功能分级Ⅲ级患者使用西地那非。本研究 通过对接受西地那非治疗的ＰＨ患者进行随访评估， 探讨西地那非治疗ＰＨ患者的有效性及安全Ｉ生。 资料与方法 治疗前记录患者基线资料：进行详细查体，记录 生命体征；完善心电图，胸片，心脏多普勒超声心动 研究对象：２００７年１月至２００８年１２月病房及 门诊就诊的肺动脉高压患者。 纳入标准：年龄≤７０岁，Ｉ＞６岁；特发性ＰＨ、家 图，血气分析，肺功能及血生化指标；进行６ ｍｉｎ步 行试验、Ｂｒｏｇ呼吸困难评分及ＮＹＨＡ和ＷＨＯ功能 分级；风湿免疫学指标；肺通气灌注扫描、或／和肺动 脉螺旋ＣＴ增强造影、或／和肺动脉造影。 随访：治疗第４周及治疗第８周进行电话随访 了解症状及不良反应情况。 疗效评价指标：与基线值比较：治疗第１２周的 ６ ｍｉｎ步行距离的改变；治疗１２ Ｗ后与基线水平比 族性ＰＨ、相关因素导致的ＰＨ（结缔组织病相关的 ＰＨ和无手术或／和介入适应证或者术后至少５年的 先天性体肺分流导致的）、慢性血栓栓塞性ＰＨ；未 接受前列环素类药物、内皮素受体拮抗剂治疗。 排除标准：除上述原因之外的其他ＰＨ患者；合 并严重阻塞性肺部疾病，ＦＥＶ ／ＦＶＣ＜０．５或总肺活 较Ｂｒｏｇ呼吸困难指数的改变；治疗１２ Ｗ后与基线 水平比较ＷＨＯ肺动脉高压功能分级的改变；治疗 量＜正常预计值的７０％；急或慢性器质性疾病、有 症状的下肢血管疾病导致患者不能完成研究中所必 须坚持的项目（尤其是６ｍｉｎ步行试验）；患者曾接 受前列环素类药物、内皮素受体拮抗剂、西地那非治 疗（治疗结束到试验开始时间＜３个月）或正接受上 １２ Ｗ后与基线比较心脏多普勒超声指标的改变：如 收缩期肺动脉压力（ＳＰＡＰ）、三尖瓣最大反流速度 （ＴＲＶｍａｘ）；治疗１２ Ｗ后与基线水平比较动脉血氧 分压的变化；治疗１２ Ｗ后与基线水平比较生化指标 及心率、血压变化；记录患者从入选到临床恶化的 时间。 述药物治疗；肝损害，严重肾损害（肌酐清除率＜３０ ｍＬ／ｍｉｎ）；患有其他严重心脏病患者（如严重心律失 常、严重冠状动脉性心脏病、不稳定心绞痛及发病６ 统计学处理：采用ＳＰＳＳ１１．５统计软件包。计量 ２２ 心肺血管病杂志２０１ １年１月第３Ｏ卷第１期 Ｊｏｕｍａｌ ０ｆ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ＆Ｐｕｌｍ０ｎａｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｊａｎｕａｒｙ ２０１ １，Ｖｏ１．３０，Ｎｏ．１ 资料（包括，６ｒａｉｎ步行试验、血流动力学指标、生化 指标、血压、生活质量评分等）以均数－４－标准差表 ＷＨＯ肺动脉高压患者功能状态分级的比较 患者入选时及治疗后均根据ＷＨＯ肺动脉高压患者 示，用配对ｔ检验分别分析患者治疗前后的变化；等 级资料（ＷＨＯ功能分级，Ｂｒｏｇ呼吸困难指数）比较 采用配对比较的秩和检验进行分析。Ｐ＜０．０５表示 差异有统计学意义。 结果 的功能状态分级标准进行分级，入选时ＷＨＯ功能 状态分级与经口服西地那非治疗１２ Ｗ后，重新评定 分级状态比较，差异有统计学意义（ｚ＝一４．４６０，Ｐ ＜０．Ｏ１），ＷＨＯ功能状态分级明显改善。 心率、血压及生化指标的比较治疗前患者心 率平均为（８３．７４±７．９）￣．／ｍｉｎ，体循环血压收缩压 （ＳＢＰ）平均为（１１１．６５±１６．８６）ｍｍＨｇ，舒张压 １．入选患者的一般资料：符合入组标准的患者 ２３例，平均年龄（４０．０４±１８．７４）岁；其中男性ｌ０ 例，女性ｌ３例；特发性ＰＨ ５例，先天性心脏病８例， 慢性血栓栓塞性ＰＨ ７例，结缔组织病相关ＰＨ ３例。 ２．治疗前后各项指标结果：６ ｒａｉｎ步行实验的 比较治疗前２３例患者６ ｒａｉｎ步行试验中行走距离 平均为（２９６．７８±１１８．７７）ＩＴＩ，经过口服西地那非治 疗１２周后，重新进行６ ｒａｉｎ步行试验中行走距离平 均为（４００．５７±９６．５８）ｍ，增加（１０３．７８±６０．２１）Ｉｎ， 二者差异有统计学意义（Ｐ＜０．０１）。 血流动力学参数的比较 治疗前患者行多普勒 超声心动图提示肺动脉收缩压（ＳＰＡＰ）平均为 （１０１．６８±２０．８９）ｍｍＨｇ，三尖瓣反流速率（ＴＲＶ． ｍａｘ）平均为（４．７２±０．５２）ｍ／ｓ，经口服西地那非治 疗１２周后，复查超声心动图提示肺动脉收缩压 （ＳＰＡＰ）平均为（８２．７４±２０．０４）ｍｍＨｇ，三尖瓣反 流速率（ＴＲＶｍａｘ）（４．２５±０．４９）ｍ／ｓ，其中ＳＰＡＰ 平均下降（１８．９４±１５．４８）ｍｍＨｇ，差异有统计学意 义（Ｐ＜０．Ｏ１）。 动脉血氧分压比较治疗前患者动脉血气分析 提示均存在低氧血症，动脉血氧分压（Ｐ０ ）平均为 （６２．６８±７．９２）ｍｍＨｇ，经口服西地那非治疗ｌ２周 后，复查血气分析，动脉血氧分压（ＰＯ ）平均为 （７１．４８±６．３０）ｍｍＨｇ，升高（８．８０ ４－４．１２）ｍｍＨｇ， 且差异有统计学意义（尸＜０．Ｏ１）。 Ｂｒｏｇ呼吸困难分级指数的比较２３例患者入 选时在进行６ ｒａｉｎ步行距离试验后评定Ｂｒｏｇ呼吸困 难分级指数与口服西地那非１２ Ｗ后，重新进行 ６ｒａｉｎ步行距离试验并评定Ｂｒｏｇ呼吸困难分级指数 比较，差异有统计学意义（ｚ＝一４．２５８，Ｐ＜０．０１）。 表１治疗前后各项指标的对比结果（ ±ｓ） （ＤＢＰ）平均为（７０．８３±８．３８）ｍｍＨｇ，平均动脉压为 （８４．４３±１０．５２）ｍｍＨｇ，经口服西地那非１２周后， 复查心率、血压，患者心率平均为（８２．４３±５．９８） 次／ｒａｉｎ，体循环血压收缩压（ＳＢＰ）平均为（１０８．７０± １１．４０）ｍｍＨｇ，舒张压（ＤＢＰ）平均为（６８．２６±７．０１） ｍｍＨｇ，平均动脉压为（８１．７４±８。２２）ｍｍＨｇ，治疗前 后差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。治疗前后心率、 血压的对比见表２． 表２治疗前后心率、血压的对比（ ±５） 治疗前患者生化指标均正常，反应肝功能的指 标：谷丙转氨酶（ＡＬＴ）平均为（２３．３５±１１．６０）Ｕ／Ｌ， 谷草转氨酶（ＡＳＴ）平均为（２３．５７±７．９８）Ｕ／Ｌ，反应肾 功能的指标：尿素（ＵＲＥＡ）平均为（５．６４±１．２４） ｍｍｏｌ／Ｌ，肌酐（ＣＲＥＡ）平均为（７５．７９±２８．０２） ｔｘｍｏｌ／Ｌ，经口服西地那非治疗１２ Ｗ后，复查上述指 标，Ａ 平均为（２５．６１±１２．６６）Ｕ／Ｌ，ＡＳＴ平均为 （２４．５７－Ｉ－９．７３）Ｕ／Ｌ，ＵＲＥＡ平均为（５．９６±１．９９） ｍｏｌ／Ｌ，ＣＲＥＡ平均（７３．１８±２０．９９）￣ｍｏｌ／Ｌ，均无明显 异常，与治疗前比较差异无统计学意义（Ｐ＞ｏ．０５）。 治疗前后肝、肾功能比较见表３。 表３治疗前后肝、肾功能的对比（ ±ｓ） 讨论 ＰＨ是慢性、严重的致命性疾病，可继发于心 脏、肺、全身性疾病或原因不详；其特点是肺血管的 盟 萱病杂志 生 第３０卷第１期Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ＆Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｊａｎｕａｒｙ ２０１ １，Ｖ０１．３０．Ｎｏ．１ ２３ 压力和肺血管阻抗增高，表现出进行性呼吸困难和 运动受限，最终右心室功能衰竭而死亡。随着对ＰＨ 的发病机理的逐渐研究深入，目前治疗ＰＨ的３条 主要途径是：前列环素途径、内皮素途径以及一氧化 氮途径。西地那非是近来发现治疗ＰＨ的一个热点 药物。西地那非能选择性抑制磷酸二酯酶－５（ＰＤＥ－ ５），该酶是肺动脉血管中主要的磷酸二酯酶（ｐｈｏｓ－ ｐｈｏｄｌｅｓｔｅｒａｓｅ，ＰＤＥ）。ｃＡＭＰ和ｃＧＭＰ是重要的第２ 信使，在调节血管张力及平滑肌细胞增殖中起重要 作用，而ＰＤＥ家族水解环核苷酸ｃＡＭＰ和ｃＧＭＰ。 ＰＤＥ是环核苷酸的惟一细胞内分解途径，因而ＰＤＥ 抑制剂通过阻碍环核苷酸的分解，从而调节一系列 的生物功能 。２００５年６月，美国食品药品管理局 （ＦＤＡ）批准西地那非可用于治疗ＰＨ。目前国外有 多个临床试验研究表明西地那非单独应用或与其他 药物联合应用可以改善ＰＨ患者的活动耐量及肺循 环血流动力学，但目前国内尚没有应用西地那非治 疗ＰＨ的针对性病例研究及报道。本研究具体结果 讨论如下： １．西地那非治疗ＰＨ的有效性 随着对许多西 地那非成功治疗ＰＨ的个案报道，人们逐渐开展了 对西地那非治疗ＰＨ的临床研究。Ｍｉｋｈａｉｌ＿４ 应用西 地那非治疗１０例ＰＨ患者（９例肺动脉性肺动脉高 压，１例慢性血栓栓塞性疾病并ＰＨ患者），给予西 地那非５０ ｍｇ，３ ７．￣／ｄ，治疗３个月。３个月后发现 心功能改善、６ ｍｉｎ步行距离增加、血液动力学指标 有所改善。Ｓａｓｔｒｙ等 进行一项随机、安慰剂对照 及双盲研究以比较西地那非对于原发性ＰＨ患者的 疗效，发现通过服用６ Ｗ西地那非，２２例患者的运 动耐量增加、心输出量增加并且明显改善气急及乏 力症状，收缩期肺动脉压力有所降低，治疗过程中未 发现严重不良反应。一项多中心、双盲ＲＣＴ（ＳＵ－ ＰＥＲ） ，通过对２７８例患者分别给予安慰剂和西 地那非２０ ｍｇ，３次／ｄ、４０ ｍｇ，３次／ｄ及８０ ｍｇ，３次／ ｄ，１２ Ｗ后，６ ｍｉｎ步行距离分别提高４５ｍ （１３．０％）、４６ｍ（１３．３％）和５０ｍ（１４．７％，均Ｐ＜ ０．Ｏ１），平均肺动脉压（ｍＰＡＰ）分别降低（Ｐ＜ ０．０５），ＷＨＯ心功能分级改善（均Ｐ＜０．０１），其中 ２２２例患者完成了１年的治疗，６ ｍｉｎ步行距离平均 增加５１ ｍ。以上的研究显示西地那非长期口服能 降低肺动脉压力，同时心功能得到了改善。 近年来，国际诸多关于治疗心力衰竭（心衰）， 特别是治疗ＰＨ，右心衰竭患者的临床试验，基本都 采用了６ ｍｉｎ步行距离试验（６ＭＷＴ）来量化评价患 者研究前后运动耐量的变化。该试验目前已经被公 认为评价ＰＨ、慢性心衰患者运动能力、生活质量最 重要的研究方法之一 Ｊ。本研究亦以６ｍｉｎ步行试 验中行走距离作为观察的主要终点，结果显示：经西 地那非治疗后，６ｍｉｎ步行距离从（２９６．７８± １１８．７７）１１３增加至（４００．５７±９６．５８）ｉｎ（Ｐ＜０．０１）， 增加了（１０３．７８±６０．２１）１ＴＩ。证实了治疗后患者运 动耐量明显改善。 呼吸困难是ＰＨ的最根本症状，常用Ｂｒｏｇ呼吸 困难分级指数评价其程度，Ｂｒｏｇ呼吸困难分级指数 与６ ｒａｉｎ步行距离试验结合可用来评价ＰＨ患者的 心肺功能状态。ＷＨＯ ＰＨ功能分级原则根据纽约 心脏病心功能分级（ＮＹＨＡ）标准修订，但加入了ＰＨ 症状的描述。本研究结果显示：经西地那非治疗后， Ｂｒｏｇ呼吸困难评分及ＷＨＯ ＰＨ患者功能分级均有 明显改善（Ｐ＜０．０１），证实治疗后患者临床症状明 显改善。 多普勒超声心动图可评估右心结构及功能，在 没有肺动脉瓣狭窄或右心室流出道梗阻的情况下， 肺动脉收缩压被认为相当于右心室收缩压。多普勒 超声心动图由于能反映血流的方向、速度，因此能 较准确地反映肺动脉压力，有研究显示，单从测量值 来看，相对于右心导管法，二者测量的结果存在较大 差异，超声心动图法的测量结果一般比右心导管法 测量值低，但二者具有很好的相关性。尽管超声心 动图三尖瓣反流压差法还有一定的局限性，技术上 还有待改进，但作为一种无创的有效评价方法，该法 能够正确地反映肺动脉压的变化趋势，定期应用该 法监测肺动脉压力的变化是可行的，其动态监测将 方便临床医生了解患者的血流动力学变化，有效地 进行临床诊疗 。目前国际推荐超声心动图拟诊 ＰＨ的肺动脉收缩压标准为≥４０ ｍｍＨｇ¨ 。本研究 结果显示：多普勒超声心动图测定的肺动脉收缩压 （ＳＰＡＰ）由基线时的（１０１．６８±２０．８９）ｍｍＨｇ降低到 （８２．７４±２０．０４）ｍｍＨｇ（Ｐ＜０．０１），降低了（１８．９４± ｌ５．４８）ｍｍＨｇ；三尖瓣反流速率（ＴＲＶｍａｘ）由基线时 的（４．７２±０．５２）ｍ／ｓ下降至（４．２５±０．４９）ｍ／ｓ（Ｐ＜ ０．０１）。证实经西地那非治疗后，患者肺动脉收缩 压及三尖瓣反流速率（ＴＲＶｍａｘ）均有明显下降。 ＰＨ患者由于肺血管收缩导致通气／血流比值 失调，均存在不同程度的低氧血症，由于西地那非不 仅扩张正常的肺血管，也使病变肺组织的血管扩 张 Ｊ，治疗后通气／血流比值改善，从而增加动脉血 氧分压。本研究结果显示：动脉血氧分压（ＰＯ：）由 心肺血管病杂志２０１１年１月第３０卷第１期Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ＆Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｉｓｅａｓ￣Ｊａｎｕａｒｙ ！ ： ： 治疗前（６２．６８±７．９２）ｍｍＨｇ，增加至（７１．４８± ６．３０）ｍｍＨｇ，差异有统计学意义（Ｐ＜０．０１），证实 王秋芬，廖玉华．欧洲心脏病协会２００４年肺动脉高压诊断和 治疗指南简介．临床心血管病杂志，２００５，２１：３８５－３８６． 甘辉立．肺血管重构与磷酸二酯酶关系的新进展．心肺血管 病杂志，２００９，２８：６４－６６． Ｍｉｋｈａｉｌ ＧＷ，Ｐｒａｓａｄ ＳＫ，Ｌ ｉＷ，ｅｔ ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｈａｅｍｏｄｙ－ ｎａｍｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｉ１ｄｅｎａ６ｌ ｉｎ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｍｉｄ—ｔｅｒｍ ｅｆｆｅｅｔｓ１．Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ，２００４，２５：４３１－４３６． 治疗后动脉血氧分压明显改善。 本研究结果显示口服西地那非可以显著改善患 者的活动耐量、临床症状、ＷＨＯ ＰＨ患者功能分级 和血流动力学参数，证实了其治疗Ｉ？Ｈ有效性。 ２，西地那非治疗ＰＨ的安全性 口服西地那非 的主要副作用包括头痛、脸红、消化不良及鼻出血， 目前国外实验研究中尚未发现严重的不良反应，偶 尔有出现头痛的病例，未发现严重的肝、。肾功能损 Ｓａｓｔｙｒ ＢＫ，Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ Ｃ，Ｒｅｄ＠ＮＫ，ｅｔ ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｆｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａ－ ｃｅｂｏ．ＣＯｎｔｒｏｌｌｅｄ．ｄｏｕｂｌｅ．ｂｌｉｎｄ．ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ ｓｔｕｄｙ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｉｌ Ｃａｒｄｉ． ｏｌ，２００４，４３：１１４９－１１５３． Ｇａｌｉｅ Ｎ，Ｇｂｏｆｒａｎｉ ＨＡ，Ｔｏｒｂｉｅｋｉ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｕｓｅ ｉｎ ｐｕｌ— 害。西地那非对体循环血压是否有影响报道不一。 Ｌｅｕｃｈｔｅ ｔｏ｝观察了１０位原发性ＰＨ的患者Ｉ－Ｉ服西地 那非后测定急性血流动力学的反应，认为５０～１００ ｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（ＳＵＰＥＲ）ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ．Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｃｉｔｒａｔｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ２００５，３５３：２１４８－２１５７． 荆志成．６分钟步行试验的临床应用．中华心血管病杂志， ２００６，３４：３８１－３８４． ｍｇ西地那非能降低肺动脉压而不降低系统血压。 然而Ｇｈｏｆｒａｎｉ等… 观察了患者服用西地那非７５— １５０ ｍｇ／ｄ，１２个月，肺动脉压下降，同时系统平均动 ｝ｒｌ ［ ｉＩ邝土光，王辰，庞宝森，等．超声检查在肺动脉高压诊疗中可 ２ ３ ４ ］５ Ｊ ］６ Ｉ７ ８ ９ 靠性的Ｍｅｔａ－分析．心肺血管病杂志，２００７，２６：１４９－１５１，１６０． Ｋａｒａｔｚａ ＡＡ，Ｎａｒａｎｇ Ｉ，Ｒｏｓｅｎｔｈａ ｌＭ，ｅｔ ａ１．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ］［ ［ ｍ ］¨ 脉压也由原来的９２．８ ｍｍＨｇ下降至８０．６ ｍｍＨｇ。 本研究结果显示：在服药期间，无患者出现血压 ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｗｉｔｈ ｏｒａｌ ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ．Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ，２００４， ７１：１９２—１９４． 下降，有１例患者出现头痛，治疗后有２例患者出现 肝功能（ＡＬＴ）略高于正常，但治疗前后心率、血压、 及肝、肾功能比较差异均无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。 证实口服西地那非２５ｒａｇ，３次／ｄ，未发现血压下降 Ｌｅｕｃｈｔｅ ＨＨ，Ｓｃｈｗａｉｂｌｍａｉｒ Ｍ，Ｂａｕｍｇａｒｔｎｅｒ ＲＡ，ｅｔ ａ１．Ｈｅｍｏｄｙ— ｎａｍｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ，ｎｉｔｉｃ ｏｘｉｄｅ，ａｎｄ ｒｉｌｏｐｒｏｓｔ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｃｈｅｓｔ，２００４，１２５：５８０－５８６． Ｇｈｏｆｒａｎｉ ＨＡ，Ｒｏｓｅ Ｆ，Ｓｃｈｅｒｍｕｌｙ ＲＴ，ｅｔ ａ１．Ｏｒａｌ ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ａｓ 及严重的药物副作用，证实了其治疗ＰＨ的安全性。 参考文献 ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ ａｄｊｕｎｃｔ ｔｈｅｒａｐｙ ｔｏ ｉｎｈａｌｅｄ ｉｌｏｐｍｓｔ ｉｎ ｓｅｖｅｒｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉｌ ｈｙｐｅｒａｔｅｎｓｉｏｎ Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ，２００３，４２：１５８—１６４． （２０１０—０６—０８收稿；２０１０—０７—１２修回） ［１］程显声，郭建华．１９９６—２００５年阜外心血管病医院肺动脉高 压住院构成比变化．中华心血管病杂志，２００７，３５：２５１－２５４． ・读者・作者・编者・ 《心肺血管病杂志））２００９年发行与传播统计报告摘要 本刊２００９年发行与传播机构用户为３ ０８０个，分布于９个国家和地区，包括港、澳、台地区的大学、中文大学、香 港公共图书馆、医院管理局，大学、理工学院，研究院、台中荣民总医院、高雄长庚医院、生物技术 开发中心。国际包括：哈佛大学、法国国防部、利兹大学；韩国医学研究院、韩国釜山大学；日本国会图书馆；新加坡国家图书 馆，马来西亚国际大学等高端用户。 摘自“中国知网”
