・２８７４・ 广东医学２０１０年１１月第３ｌ卷第２ｌ期 Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｎｏｖ．２０１０，Ｖｏ１．３１，Ｎｏ．２１ 乳腺癌抗一ＥＧＦＲ治疗的机制和临床进展 吕宁，孔亚楠，谢小明，韦尉东 中山大学肿瘤防治中心、华南肿瘤学国家重点实验室乳腺科（广州５１００６０） 尽管在过去的２０年中我们可以使用一系列新的生物标 记物和广为接受的临床诊疗指引对乳腺癌进行分类，但是我 们仍然面临乳腺癌分类上的难题并且要难于以往任何一个 是Ｎ端（激活基团）和Ｃ端，其重要功能是诱导启动ＥＧＦＲ 信号传导途径，影响基因表达，控制细胞分化和增殖等生物 效应Ｅ４］。ＴＫＤ含有活化位点可以结合酶基团和ＡＴＰ，从而 时期。虽然ＥＧＦＲ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒ６ｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）和ＨＥＲ一 ２在很多正在进行的抗一ＥＧＦＲ治疗临床研究中是评价疗效 的生物标记物，但是它们的表达并不能作为临床获益的充分 预测证据，并且不能任意使用它们作为评价乳腺癌抗一ＥＧ． ＦＲ治疗是否有效的标准…。因此，基于这一难题我们必须 强化乳腺癌的诊断依据，以提高现有治疗策略的疗效，尤其 是改进针对ＥＧＦＲ的单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制 物的治疗效果，这也是抗一ＥＧＦＲ治疗的临床策略之一。本 文主要概述乳腺癌抗一ＥＧＦＲ治疗的机制，总结乳腺癌抗一 ＥＧＦＲ治疗的临床应用及其最新进展。 ｌ ＥＧＦＲ的分子结构 １．１ ＥＧＦＲ分子结构 ＥＧＦＲ是原癌基因ｃｅｒｂＢ１的表达产 物，是人表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ／ＨＥＲ／ＥｒｂＢ）家族成员之 一。该家族由４类关系密切的成员组成，包括ＨＥＲ一１ （ＥＧＦＲ或ＥｒｂＢ１）、ＨＥＲ一２（ＥＧＦＲ２或Ｎｅｕ）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３） 和ＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４）。ＥＣＦＲ分子结构包括功能亚结构和连接 亚结构两个部分。ＥＧＦＲ功能亚结构分别为：细胞外结构域 和细胞内结构域。胞外域是抗一ＥＧＦＲ治疗的主要靶点在 治疗中起关键作用；ＥＧＦＲ的第二个主要的功能亚结构是位 于细胞膜内侧质膜上的酪氨酸激酶结构域。这一结构域在 细胞增值、和分化以及信号传导级联反应激活中起到关 键性的作用。连接亚结构为嵌入细胞膜脂质双分子层中的 跨膜结构域。 １．１．１ 细胞外结构域（配体结合域） 胞外结构域约由６２１ 个氨基酸残基组成，包括４个结构域（Ｉ一Ⅳ），功能为与配 体结合，启动细胞信号传导。其中结构域Ｉ、Ⅲ在序列和结 构上相似均富合亮氨酸，点突变和缺失突变检测显示两者与 配体结合相关 。类似的，结构域Ⅱ和Ⅳ在序列和结构上富 含半胱氨酸，能够在相互之间形成域内二硫键，起到易化结 合配体后ＥＧＦＲ构象改变的作用。 １．１．２跨膜结构域跨膜结构域由２３个氨基酸残基组成， 其主要作用是将ＥＧＦＲ铆钉于细胞膜脂质双分子层上。超 过半数的跨膜结构域存在于细胞膜穴样凹陷或者脂质床 中 １．１．３细胞内结构域细胞内结构域包括：近膜结构域、酪 氨酸激酶结构域、结构域 。（１）近膜结构域与跨膜结 构域相连面向细胞内面，主要功能为：ＥＧＦＲ的活性．降 低ＥＧＦＲ的数目，配体内陷及受体介导的胞吞作用等［ 。 （２）酪氨酸激酶结构域（ＴＫＤ）：ＴＫＤ由两个基团构成，分别 △通信作者。Ｅ—ｍａｉｌ：ｍｅｎｔｏｒ—ｐｒｅｎｔｉｃｅ＠１２６．ｃｏｒｎ 使酶基团磷酸化并伴随发生ＡＴＰ水解。（３）结构域为 ＥＧＦＲ胞内部分的末端，含有活性基团，活化位点和ｃ一末 端。ＥＧＦＲ可以形成多种的二聚磷酸化物，包括其自身的自 磷酸化，同源两ＥＧＦＲ间的同源二聚化，以及与ＥＧＦＲ家族 中其他成员（如，ＨＥＲ一２／ｎｅｕ）的异二聚化，还可以与一些分 子（如，ＰＬＣ，ＰＩ３Ｋ）发生反应。同时，ＥＧＦＲ活化还受到其细 胞内最末端：ｃ一端结构上的结构的调节。在ＥＧＦＲ二 聚化过程中，Ｃ一末端可以使酪氨酸残基基团被磷酸化。 １．２ ＥＧＦＲ细胞信号传导通路ＥＧＦＲ含有一个多功能组 织结构，它由胞外配体结合（相互作用结构域），通过跨膜部 分连接胞内激酶结构组成。配体结合ＥＧＦＲ诱导其同二聚 化或者异二聚化，并通过位于细胞内结构域的特殊酪氨酸残 基的转磷酸化机制使其自身活化。磷酸化的ＥＧＦＲ经过构 象改变，从而制造出接头蛋白．激酶和细胞内信使结合位点， 进一步激活下游的Ｒａｓ和ＰＩ３Ｋ信号传导通路。 概括的讲，ＥＧＦＲ可以分为两个功能亚结构。细胞外结 构域是抗一ＥＧＦＲ治疗治疗的主要靶点，单克隆抗体针对配 体结合部分，通过与配体竞争性结合受体抑制ＥＧＦＲ信号传 导，同时增加ＥＧＦＲ的细胞内陷进而诱导ＥＧＦＲ表达减少。 例如，包括：西妥昔单抗和曲妥珠单抗在内的单克隆抗体在 抗一ＥＧＦＲ治疗治疗中起关键作用。ＥＧＦＲ的第二个主要的 功能亚结构是位于细胞内面的质膜上的酪氨酸激酶结构域。 这一结构域在细胞增殖，和分化所涉及的信号级联反应 得激活中起到关键性作用。因此，使用小分子酪氨酸激酶抑 制剂抑制ＥＧＦＲ酪氨酸激酶的活化，在临床治疗乳腺癌中得 到了应用。 ２抗一ＥＧＦＲ治疗的分类及其代表药物 ２．１单克隆抗体 ２．１．１ 曲妥珠单抗（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ／ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ赫赛汀） 曲妥 殊单抗是人造抗一ＨＥＲ一２受体的单克隆抗体，Ｂ３１和 Ｎ９８３１实验均证实：曲妥珠单抗联合化疗在辅助治疗可手术 的早期乳腺癌中是有临床效益的，实验组与对照组无病生存 率差异有显著性，并且实验组可降低３３％的死亡风险（Ｐ： ０．０１５） Ｊ。曲妥珠单抗作为单一用药在治疗ＨＥＲ一２阳性 的转移性乳腺癌中显现出了重要的临床获益 Ｊ。Ⅱ期研究 调查了曲妥珠单抗（每３周一次）作为治疗转移性乳腺癌 （转移性乳腺癌）一线用药的临床疗效和安全性。１０５名患 者接受了５含疗程的治疗，完全缓解率为１９％，临床获益率 是３３％。中位进展期是３．４个月（范围，０．６～２３．６个月）。 随机对照多中心期临床试验证实，赫赛汀与阿霉素加环磷酰 胺或与紫杉醇联合作为一线用药治疗ＨＥＲ一２阳性的转移 广东医学２０１０年１１月第３ｌ卷第２１期 Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｎｏｖ．２０１０，Ｖｏ１．３１，Ｎｏ．２１ ・２８７５・ 性乳腺癌较这些化疗药物单用更具优势，能显著提高疗效， 减缓肿瘤进展并延长生存期（Ｐ＜０．１０） Ｊ。一般来说，单抗 治疗耐受性好，并且严重的不良反应没有报道。最常见的治 疗不良反应仅仅是轻到中度的发热，一过性头痛．恶心和疲 应用到转移性乳腺癌的治疗中，现有一个Ⅱ期研究：吉非替 尼联合多西他赛作为一线用药治疗转移性乳腺癌［２１ｊ。４１例 患者：缓解率为５４％（９５％ｃ，４５％一７５％），疾病稳定率 １４％，疾病进展率３２％。３或４级不良反应包括：中性粒细 胞减少（４９％），腹泻（１０％），痤疮样皮疹（５％），贫血（２％）。 全面的来说，吉非替尼和多西他赛联合治疗先前未接受过治 疗的转移性乳腺癌女性患者是一种积极的，可以很好耐受的 治疗方案 。一项对吉非替尼治疗非小细胞肺癌的研究中 发现：吉非替尼反应性同ＥＧＦＲ—ＴＫ结构域的体细胞突变存 劳。。 。值得注意的是部分患者用药后可能产生心脏毒性，主 要表现为心力衰竭等，其机帑】尚不清楚。研究认为ＥＲｂＢ２ 在心脏胚胎发育中起重要作用，并且可以维持成年人的心脏 功能以及预防扩张性心肌病…。体外研究中证实预先使用 曲妥珠单抗联合吉非替尼治疗可以提高化学治疗的疗效 。 ２．１．２西妥昔单抗（ｅｔｕｘｉｍａｂ／ｅｒｂｉｔｕｘ爱必妥） 西妥昔单 在相关性 Ｉ２ ，这也提示我们关注吉非替尼治疗乳腺癌是 抗是治疗实体瘤最常用的抗～ＥＧＦＲ治疗药物之一。虽然 西妥昔单抗最初是用治疗于结直肠癌（早期ＣＲＣ和转移性 结直肠癌ｍＣＲＣ）和头部和颈部的鳞状细胞癌而不是用于治 疗乳腺癌，但是西妥昔单抗的不良反应（如，皮疹，腹泻等） 发生率较低 ，这一优势有可能使得西妥昔单抗日后成为治 疗乳腺癌的有效武器。最近发现西妥昔单抗不但可以 野生型ＥＧＦＲ，而且可以结合突变型ＥＧＦＲ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ），因此 它可以近乎完全的废除酪氨酸激酶磷酸化和受体／抗体复合 物的内吞降解作用 …。事实上，最新研究证实在体内和 体外治疗非小细胞肺癌中，西妥昔单抗可以同时下调ＥＧＦＲ 水平，抑制癌细胞生长和突变型ＥＧＦＲｖｌＩＩ的表达 。虽 然在乳腺癌治疗中尚没有西妥昔单抗抑制突变型ＥＧＦＲ的 报道，但我们从上述其在非小细胞肺癌治疗中的优越表现可 以得到积极的提示和研究前景。 ２．１．３其他单克隆抗体 目前尚处于临床前期或者早期临 床研究的单克隆抗体有：（１）ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ（ｈＲ３）、ＭＤＸ一 ４Ｊ４７，可以同时抑制ＥＧＦＲ和ＣＤ６４；（２）ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ（Ｇｅｎｅｎ— ｔｅｃｈ），抑制ＥＲｂＢ２与其他ＥＲｂＢｓ的二聚化作用，其联合治 疗ＥＲｂＢ２低表达的乳腺癌和其他一些人类恶性肿瘤的临床 研究正在进行当中 。 ２．２小分子酪氨酸激酶抑制剂 ２．２．１拉帕替尼（１ａｐａｔｉｎｉ／ｔｙｋｅｒｂ泰克泊） 拉帕替尼是小 分子酪氨酸激酶抑制物家族中的一员，其作用机制是抑制 ＥＧＦＲ受体酪氨酸激酶活性，顺次导致下游ＭＡＰＫ和ＰＩ３Ｋ 信号级联反应无法启动，进而阻碍细胞增殖和生存。拉帕替 尼理想的耐受剂量为每天５００～ｌ ６００ ｍｇｌＩ 。最常见的不 良反应有腹泻（４２％）和皮疹（３１％）；腹泻发生率随剂量的 增加而增加，但是皮疹的发生率与剂量没有关系 。近期 的研究证实：对过表达ＥｒｂＢ２／ＨＥＲ一２／ｎｅｕ基因的患者同时 抑制ＥｒｂＢ１和ＥｒｂＢ２是有利的，这一部分患者占到全部乳腺 癌患者的２５％＿Ｊ Ｊ，大量的体外研究报道拉帕替尼作为一 个双重激酶抑制物表现出了独特的双重酪氨酸激酶抑制活 性，在很多不同的转移性和进展期肿瘤中显示出活性 。 最近拉帕替尼单药治疗ＨＥＲ一２扩增的局部进展期乳腺癌 或者转移性乳腺癌的临床疗效和安全性得到了证实 。在 一项对１３８例患者进行的研究中，使用拉帕替尼治疗的中位 时间为１７．６个月，完全缓解率是２４％、临床获益是３ｌ％。 中位缓解时间是７．９周，无进展生存期为４和６个月的比率 分别是６３％和４３％。最常见的不良反应是腹泻，皮疹，瘙瘁 症和呕吐，大都是１或２级毒性反应 。 ２．２．２ 吉非替尼（ｇｅｉｆｔｉｎｉ／ｉｒｅｓｓａ易瑞沙） 吉非替尼已经被 否也存在着同样的相关性，进而更加全面的了解吉非替尼的 治疗作用机制。 ２．２．３厄洛替尼（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ／ｔａｒｃｅｖａ特罗凯） 厄洛替尼一般 与化疗药（卡培他滨和多西他赛）同时使用用于治疗转移性 乳腺癌。一项研究调查了厄洛替尼联合卡培他滨和多西他 赛治疗的疗效。治疗耐受剂量是：厄洛替尼１００ ｍｇ／ｄ，卡培 他滨８２５ ｍｇ／ｒｎ ，多西他赛７５ ｍｇ／ｍ 。对全部２４例转移性 乳腺癌女性每３周使用这一联合治疗；完全缓解率是６７％。 最常见不良反应是皮肤毒性和腹泻。较为严重的不良反应 发生率低。但是随着卡培他滨／多西他赛剂量的增加，３级不 良反应的发生率会增加 Ｊ。 ２．２．４其他其他尚处于临床前期或者临床期研究的酪氨 酸激酶抑制荆包括，不可逆的双重特异性酪氨酸激酶抑制 剂：ｐｅｌｉｔｉｎｉｂ（ＥＫＢ一５６９）和ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ（ＣＩ～１０３３）。 ２．３主动免疫ＨＥＲ一２基因作为ＥＧＦＲ家族中的一员其 表到的蚤白是一种肿瘤抗原，现已识别ＨＥＲ一２蛋白上存在 多种ＭＨＣ Ｉ类或者Ⅱ类性位点 Ｊ。用含有Ｉ类或Ⅱ 类位点的ＨＥＲ一２蛋白免疫ＨＥＲ一２阳性的转移性乳腺癌 患者，结果大部分患者产生特异性的ＣＤ４ 辅助性Ｔ细胞和 ＣＤ８ 杀伤性Ｔ细胞免疫反应，反应持久并且部分患者可维 持１年以上 。 ３结论和展望 以ＥＧＦＲ家族受体酪氨酸激酶为靶点的抗肿瘤治疗在 癌症治疗中是十分活跃的领域之一，目前已取得了长足的进 展。乳腺癌是全世界女性第一高发恶性肿癌，其死亡率位居 第二。因此研发新的、改进的治疗方案的重要性是毋庸置疑 的。最近，抗一ＥＧＦＲ治疗中的一员，拉帕替尼，成为这一研 究的重点，不仅是由于其在临床试验中有突出的疗效，而且 还源于其可以作为未来研制抗一ＥＧＦＲ药物的良好的模型。 拉帕替尼的双重酪氨酸激酶受体抑制活性，可以同时作用于 ＥＧＦＲ和ＨＥＲ一２，这一特性是非常令人振奋和具有吸引力 的。拉帕替尼同时抑制两种信号级联反应通路的独特活性 应该被进一步研究，以期改进现有的酪氨酸激酶抑制物模型 和提高它在抗一ＥＧＦＲ治疗中的地位。临床实践中实用的 ＤＮＡ／ＲＮＡ微序列测定技术的进展，新兴治疗方案的进展及 对其的深入理解，以及把乳腺癌作为一个全身性疾病治疗的 理念都将对治疗乳腺癌做出长远的贡献。新的抗一ＥＧＦＲ 治疗治疗方案的设计原理是：基于我们对富有成效的治疗模 式机制和ＥＧＦＲ结构间的密切关系的探索。我们相信，通过 对这些药物与这一受体及其家族成员间独特的分子间相互 ・２８７６・ 广东医学２０１０年１１月第３１卷第２ｌ期 Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｎｏｖ．２０１０，Ｖｏ１．３１，Ｎｏ．２１ ｏｆ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＧＦＲ，ＥｒｂＢ１）ａｎｄ ＨＥＲ２ 作用的仔细观察，未来不仅会促进抗一ＥＧＦＲ治疗的成功， 同时还会提出抗一ＥＧＦＲ治疗联合化疗的观点，从而把乳腺 （ＥｒｂＢ２）ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｌａｐａｔｉｎｉｂ （Ｔｙｋｅｒｂ，ＧＷ５７２０１６）ｉｎ ｎ ｅｘｐａｎｄｅｄ ａｐａｎｅｌ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ 癌作为一种全身疾病进行治疗，并最终寻求到治疗乳腺癌的 有效武器。 参考文献 ［１］ＭＯＹ Ｂ，ＧＯＳＳ Ｐ Ｅ．Ｌａｐａｔｉｎｉｂ：ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｄｉｒｅｅ— ｔｉｏｎｓ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｏｎｅｏｌｏｇｉｓｔ，２００６，１１（１０）：１０４７— １０５７． ｔｕｍｏｕｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ Ｐｒｅｌｉｆ，２００７，４０（４）：５８０—５９４． ［１４］ＢＵＲＲＩＳ Ｈ Ａ，ＨＵＲＷＩＴＺ Ｈ，ＤＥＥＳ Ｅ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｐｈａｓｅ Ｉ ｓａｆｅｔｙ， ｐｈａｒｍａｅｏｋｉｎｅｔｉｅｓ，ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｌａｐａｔｉｎｉｂ （ＧＷ５７２０１６），ａ ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｄｕａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃ— ｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ，ｉｎ ｈｅａｖｉｌｙ ｐｒｅｔｒｅａｔｄ ｐａｔｅｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ［２］ ＡＩＦＡ Ｓ，ＡＹＤＩＮ Ｊ Ｇ，ＮＯＲＤＶＡＬＬ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ａ ｂａｓｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ ｊｕｘｔａｍｅｍｂｒａｎｅ ｒｅｇｉｏｎ ｉｓ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｉｍ— ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００５，２３（２３）：５３０５— ５３ｌ３． ｅｒｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ，２００５，３０２（１）：１０８—１１４． ［３］ＣＯＴＯＨ Ｎ，ＴＯＪＯ Ａ，ＨＩＮＯ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ａ ｈｉｇｈｌｙ ｃ０ｎｓｅｒｖｅｄ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｒｅｓｉｄｕｅ ａｔ ｅｏｄｏｎ ８４５ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ ｋｉｎａｓｅ ｄｏｍａｉｎ ｉｓ ｎｏｔ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎｉｅａｔ，１９９２，１８６（２）：７６８— ７７４． ［４］ＲＯＭＯＮＤ Ｅ Ｈ，ＰＥＲＥＺ Ｅ Ａ，ＢＲＹＡＮＴ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｔｒｓａｔｕｚｕｍａｂ ｐｌｕｓ ａｄｊｕｒａｎｔ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｏｐｅｒａｂｌｅ ＨＥＲ一２ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００５，３５３（１６）：１６７３—１６８４． ［５］ＣＯＢＬＥＩＧＨ Ｍ Ａ，ＶＯＧＥＬ Ｃ Ｌ，ＴＲＩＰＡＴＨＹ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｍｕｈｉｎａ． ｔｉｏｎａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｉｆｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｈｕｍａｎｉｚｅｄ ａｎｔｉ—ＨＥＲ２ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｎ ｗｏｍｅｎ ｗｈｏ ｈａｖｅ ＨＥＲ２一ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｍｅｔｓａｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｔｈａｔ ｈａｓ ｐｒｏｇｒｅｓｓｅｄ ａｆｔｅｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，１９９９，１７（９）：２６３９— ２６４８． ［６］ ＳＬＡＭＯＮ Ｄ Ｊ，ＬＥＹＬＡＮＤ ＪＯＮＥＳ Ｂ，ＳＨＡＫ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｕｓｅ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｐｌｕｓ ａ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ａｇａｉｎｓｔ ＨＥＲ２ ｆｏｒ ｍｅｔａ— ｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｔｈａｔ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｓ ＨＥＲ２［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ２００１，３４４（１１）：７８３－７９２． ［７］ＣＲＯＮＥ ＳＡ，ＺＨＡＯＹＹ，ＦＡＮ Ｌ，ｅｔａ１．ＥｒｂＢ２ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｉｎｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆｄｉｌａｔｅｄ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｍｅｄ，２００２，８（５）： ４５９—４６５． ［８］ＫＮＵＴＳＯＮ Ｋ Ｌ，ＳＣＨＩＦＦＭＡＮ Ｋ，Ｄ１ＳＩＳ Ｍ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｉｍｍｕｎｉｚａ— ｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａ ＨＥＲ２／ｎｅｕ ｈｅｌｐｅｒ ｐｅｐｔｉｄｅ ｖａｃｃｉｎｅ ｇｅｎｅｒａｔｅｓ ＨＥＲ２／ ｎｅｕ ＣＤ８ Ｔ—ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ， ２００１，１０７（４）：４７７—４８４． ［９］ＤＵＴＦＡ Ｐ Ｒ，ＭＡＬＴＹ Ａ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ＥＧＦＲ ｉｎｈｉｂｉｔｏｍ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｔｏ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００７， ２５４（２）：１６５—１７７． ［１０］ＤＯＯＤＹ Ｊ Ｆ，ＷＡＮＧ Ｙ，ＰＡＴＥＬ Ｓ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｅｅｔｕｘｉｍａｂ ｏｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｎｏｎ ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ８［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ，２００７，６（１０）： ２６４２—２６５１． ［１ １］ＳＴＥＩＮＥＲ Ｐ，ＪＯＹＮＥＳ Ｃ，ＢＡＳＳＩ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｅｅｔｕｘｉｍａｂ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｗｉｌｄ・ ｔｙｐｅ ａｎｄ ｍｕｔａｔｄｅ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃ． ｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００７，１３（５）：１５４０—１５５１． ［１２］ＰＥＲＥＺ ＴＯＲＲＥＳ Ｍ，ＧＵＩＸ Ｍ，ＧＯＮＺＡＬＥＺ Ａ。ｅｔ ａ１．Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＧＦＲ）ａｎｔｉｂｏｄｙ ｄｏｗｎ—ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｍｕｔａｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｕｍｏｒｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ＥＧＦＲ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００６，２８１（５２）：４０１８３—４０１９２． ［１３］ＲＵＳＮＡＫＤＷ，ＡＬＬＩＧＯＯＤ Ｋ Ｊ，ＭＵＬＬＩＮ Ｒ Ｊ。ｅｔａ１．Ａｓｓｅｓ８ｍｅｎｔ ［１５］ＧＵＬＬＩＣＫＷ Ｊ，ＬＯＶＥ Ｓ Ｂ，ＷＲＩＧＨＴ Ｃ，ｅｔａ１．ｃ—ｅｒｂＢ一２ ｐｒｏ－ ｔｅｉｎ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｉｓ ａ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ａｎｄ ｕｎｉｎｖｏｌｖｅｄ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅｓ［Ｊ］．Ｂｒｉｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，１９９１， ６３（３）：４３４—４３８． ［１６］ＮＩＣＨＯＬＳＯＮ Ｓ，ＷＲＩＧＨＴ Ｃ，ＳＡＩＮＳＢＵＲＹ Ｊ Ｒ Ｃ，ｅｔ １ａ．Ｅｐｉｄｅｒ， ｍａｌ ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＧＦｒ）ａｓ ａｍａｒｋｅｒｆｏｒ ｐｏｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎ ｎｏｄｅ—ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ｎｅｕ ａｎｄ ｔａｍｏｘｉｆｅｎ ｆａｉｌ－ Ｈｉｅ［Ｊ］．Ｊ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌｅ Ｂｉｏｌ，１９９０，３７（６）：８１１—８１４． ［１７］ＳＬＡＭＯＮ Ｄ Ｊ，ＣＬＡＲＫ Ｇ Ｍ，ＷＯＮＧ Ｓ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｒｌａｐｓｅ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｗｉｔｈ ａｍｐｌｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｔｅ ＨＥＲ一２／ｎｅｕ ｏｎｃｏｇｅｎｅ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８７，２３５（４７８５）：１７７一 ｌ８２． ［１８］ＴＳＵＴＳＵＩ Ｓ，ＯＨＮＯ Ｓ，ＭＵＲＡＫＡＭＩ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｖａｌｕｅ ｏｆ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＧＦＲ）ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｔｏ ｔｈｅ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｔａｔｕｓ ｉｎ １０２９ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ［Ｊ］．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，２００２，７ｌ（１）：６７—７５． ［１９］ＷＯＯＤ Ｅ Ｒ，ＴＲＵＥＳＤＡＬＥ Ａ Ｔ，ＭＣＤＯＮＡＬＤ Ｏ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ａ ｕ－ ｎｉｑｕｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｆｏｒ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｏｕｎｄ ｔｏ ＧＷ５７２０１６（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）：ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ａｍｏｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｆｏｒｍａ— ｔｉｏｎ，ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆｆ—ｒａｔｅ，ａｎｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００４，６４（１８）：６６５２—６６５９． ［２０］ＧＯＭＥＺ Ｈ Ｌ，ＤＯＶＡＬ Ｄ Ｃ，ＣＨＡＶＥＺ Ｍ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｌａｐａｔｉｎｉｈ ａｓ ｉｆｒｓｔ——ｌｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ＥｒｂＢ２——ａｍｐｌｉｉｆｅｄ １ｏ－ ｃａｌｌｙ ａｄｖａｎｃｅｄ ｏｒ ｍｅｔｓａｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ２００８，２６（１８）：２９９９—３００５． ［２１］ＣＩＡＲＤＩＥＬＬＯ Ｆ，ＴＲＯＩＡＮＩ Ｔ，ＣＡＰＵＴＯ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｐｈａｓｅ ＩＩ ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｌａｐａｔｉｎｉｂ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ａｓ ｆｉｓｒｔ—ｌｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｍｅｔｓａｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｂｆｉｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２００６，９４（１１）：１６０４ —１６０９． ［２２］ＢＩＡＮＣＯ Ｒ，ＧＥＬＡＲＤＩ Ｔ，ＤＡＭＩＡＮＯ Ｖ，ｅｔ ａ１．Ｒａｔｉｏｎａｌ ｂａｓｅｓ ｏｆｒ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＥＧＦＲ ｉｎｈｉｂｉｔｏｍ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２００７，３９（７／８）：１４１６—１４３１． ［２３］ＫＯＮＥＣＮＹ Ｇ Ｅ，ＰＥＧＲＡＭ Ｍ Ｄ，ＶＥＮＫＡＴＥＳＡＮ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ａｃ— ｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｈｔｅ ｄｕａｌ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｌａｐａｔｉｎｉｂ（ＧＷ５７２０１６）ａｇａｉｎｓｔ ＨＥＲ—－２—－ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｎｄ ｔｒｓａｔｕｚｕｍａｂ—－ｔｒｅａｔｄｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００６，６６（３）：１６３０—１６３９． ［２４］ＴＷＥＬＶＥＳ Ｃ，ＴＲＩＧＯ Ｊ Ｍ，ＪＯＮＥＳ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ ｉｎ ｃｏｍｂｉ— ｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｅａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ ａｎｄ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：ａ ｄｏｓｅ—ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２００８。 ４－４（３）：４１９—４２６． ［２５］ＤＩＳＩＳ Ｍ Ｌ，ＣＨＥＥＶＥＲ Ｍ Ａ．ＨＥＲ２／ｎｅｕ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ：Ｉｓ． ｓｕｅｓ ｉｎ ｖａｃｃｉｎｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９８，１８ （１／２）：３７—４５． （收稿日期：２０１０—０５—２１编辑：王冰）
