抗肿瘤药物概述

肿瘤概念及抗肿瘤药物的产生

肿瘤是以细胞增殖为特点的一大类疾病，常在机体局部形成肿块。肿瘤的种类繁多，具有不同的生物行为和临床表现。有些肿瘤生长缓慢，没有侵袭性或者侵袭性弱，不从原发部位播散到身体其他部位，对人体的危害较小，称良性肿瘤。有些肿瘤侵袭性强，可从原发部位播散到身体其他部位，对人体的危害性大，医学上称恶性肿瘤，即平常所说的癌症。而我们组讨论的话题正是人类在对抗和治疗恶性肿瘤这一复杂疾病的漫长岁月当中发现及累积的应对药物即抗癌药物。

恶性肿瘤的病因

恶性肿瘤的病因可分为外源性.、內源性及基因突变、

● 外界

物理（如光、热）

化学（致癌化合物） 苯并芘、黄曲霉毒素、亚硝胺等物质可引起机体的癌变。

微生物（如病毒） 乙型肝炎病毒、EB病毒、HIV导致机体免疫力降低最终癌变。

● 内源 免疫监控（年龄、精神状态）

人体自身免疫力的强弱对癌症的防御及治疗有着至关重要的影响。精神状态的好坏对人体的免疫力有着很大的影响从而也对癌症的防御及治疗有着间接地影响。

● 基因 癌症最根本的原因正是机体基因的恶性突变导致的。当然癌症的产生需要多种致癌因素同事作用才会引发癌症。

恶性肿瘤的治疗方法

手术：由于19世纪中叶显微镜的发现，人类认为肿瘤是“局部细胞恶变”导致的一类疾病，外科手术切除成了主要的治疗手段。

放疗： 20世纪初随着放射线和放射性核素的发现，建立了肿瘤的放射治疗。

药物治疗：（化学治疗，化疗）。 免疫治疗/中医治疗/生物反应调节 。基因治疗等。

抗肿瘤的代表性药物

因为肿瘤是一种具有异质性的疾病换句话来说，每一个肿瘤都是独特的，都是具有一定特异性的。从而随着经济的发展及生活环境的改变抗肿瘤药物也具有了年代性。每个年代都有它代表性的抗肿瘤药物。分别如下:

1940年代 氮芥、甲氨蝶呤、秋水仙碱、已烯雌酚、雌激素、

睾酮

1950年代 环磷酰胺 、苯丁酸氮芥、碘解磷定、塞替派、

丝裂霉素、放线菌素D、巯嘌呤、5-氟尿嘧啶、

长春碱、秋裂胺、多聚脱氧核糖核苷

1960年代 1970年代 1980年代 氮甲、甲氧芳芥、硝卡芥、异芳芥、亚胺醌、

丙卡巴肼、链黑霉素、博来霉素、柔红霉素、

多柔比星、羟基脲、阿糖胞苷、达卡巴嗪、

门冬酰胺酶、硫鸟嘌呤、长春新碱、抗肿瘤锑、

美法仑

卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、顺铂、链佐星、

普卡霉素、安西他滨、喜树碱、丙亚胺、嘧啶苯芥、

三尖杉碱、高三尖杉酯碱、替尼泊苷、依托泊苷、

左旋咪唑、泰洛龙

阿柔比星、表柔比星、长春地辛、卡铂、替加氟、优福定、

长春瑞滨、卡莫氟、干扰素、白介素、异环磷酰胺

1990年代 吡曲克辛、伊立替康、托泊替康、吉西他滨、紫杉醇类、吡柔比星、

AS4S4、维A酸、奥沙利泊、卡培他滨、赫赛汀、粒细胞集落刺激因子

2000年代

红细胞生成素、美罗华

Viadur （leuprolide acetate implant）、Mylotarg

gemtuzumab ozogamicin）、Trelstar Depot （Injectable

Triptorelin Pamoate）、Trisenox （arsenic

trioxide）、Femara、letrozole）、Campath、Gleevec（imatinib

mesylate）、Xeloda、Kytril （granisetron）

Solution、Trelstar LA、Zometa （zoledronic acid）、

Eligard （leuprolide acetate）、Neulasta、Gleevec（imatinib mesylate）、Zevalin （ibritumomab tiuxetan）、Zometa

（ （zoledronic acid）、Faslodex fulvestrant）、

抗恶性肿瘤药的分类

1、根据药物化学结构和来源分类

① 烷化剂 如氮芥、环磷酰胺等

② 抗代谢药类 如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等。

③ 抗生素类 如丝裂霉素、博莱霉素、放线菌素等。

④ 植物类 如长春碱类、紫杉醇等

⑤ 激素类 如肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等。

⑥ 金属铂类 如顺铂

2、根据药物作用机制分类

① 干扰核酸生物合成：如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶。

② 破坏DNA结构和功能：如氮芥、环磷酰胺、喜树碱类、丝裂霉素、博来霉素。

③ 干扰转录过程：如放线菌素D、柔红霉素、 阿霉素等。

④ 影响蛋白质合成：如长春碱类、秋水仙碱等。

⑤ 影响激素平衡：如雌激素、雄激素、肾上腺皮质激素等。

⑥ 影响特定靶分子功能：如单克隆抗体等。

3、根据药物作用的细胞周期

细胞增殖周期：细胞从一次结束到下一次结束的时间，称为细胞增殖周期

G1期 S期 G2期 M期

增殖细胞群：指正处于不断按指数增殖的细胞，它们对肿瘤的生长、复发、播散和 转移起决定性作用。肿瘤生长快，对药物较敏感；肿瘤生长较慢，对药物较不敏感。

非增殖细胞群：G0期细胞/无增殖力细胞

抗肿瘤药物的不良反应

近期毒性

1.胃肠道反应：其中最常见，严重者出现胃肠出血

2.骨髓抑制：用药期间应定期检查血象，抵抗力降低，诱发感染

3.皮肤毒性：脱发 等

过敏反应：荨麻疹、血管神经性水肿 等。

远期毒性:

致癌、致畸胎、生殖力下降 等。

特有毒性:

心肌损害、肺损害、肝肾损害、神经毒性、出血性膀 胱炎 等

药物的致癌性及常用抗恶性肿瘤药物

日常生活当中药物也具有一定的致癌性。

世界卫生组织（WHO）国际癌症研究所组织21个国家的34名专家对有可能致癌的368个药物的鉴定，确认下列8个药物有致癌作用，它们是氯霉素（抗菌素）、非那西汀（去痛片成分之一）、环磷酰胺（抗癌药物/免疫抑制剂）、萘氮芥（抗肿瘤药物/烷化剂）、已烯雌酚（人工合成的雌激素）、米尔法兰（左旋苯丙氨酸氮芥，抗肿瘤药物/烷化剂）、苯妥英钠（抗心律失常、抗癫痫药）和氧甲酮。

1、抗代谢药（影响核酸生物合成的药物）：主要作用于S期细胞。

2、干扰蛋白质合成与功能的药物：长春碱类、

3、影响DNA结构和功能的药物

(1)烷化剂、

(2) 破坏DNA的铂类金属化合物：顺铂和卡铂

(3) 破坏DNA的抗生素：丝裂霉素（自力霉素）、博莱霉素 争光霉素）

抗肿瘤药物：氮芥

氮芥是最早用于临床并取得突出疗效的抗肿瘤药物。为双氯乙胺类烷化剂的代表，它是一高度活泼的化合物。本品进入体内后，通过分子内成环作用，形成高度活泼的乙烯亚胺离子，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团（如蛋白质的羧基、氨基、巯基、核酸的氨基和羟基、磷酸根）结合，进行烷基化作用。氮芥最重要的反应是与鸟嘌呤第7位氮共价结合，产生DNA的双链内的交叉联结或DNA的同链内不同碱基的交叉联结。G1期及M期细胞对氮芥的细胞毒作用最为敏感，由G1期进入S期延迟。

氮芥的发现是相当具有戏剧性的，这应用医学为众多病人减少痛苦的药物最初的来源竟然是各人民带来苦痛灾难的战争。一战期间英军应用了芥子气即硫芥，这一化学武器不但使的了声名赫赫的德军将领德阿道夫希特勒也失去了一只眼睛，更带走了众多士兵的生命。但是科学家在一次偶然的事故当中发现芥子气可以降低白细胞数量，从而开始了对芥子气的研究最终在如路德斯(Rhoads)等科学家们的努力下原来毒性过大的硫芥被转换成了更为安全的氮芥，并普遍应用于治疗恶性淋巴瘤、淋巴肉瘤、慢性白血病等疾病，被认为是现代肿瘤化疗的开端。

主要用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔积液。目前已很少用于其他肿瘤，对急性白血病无效。与长春新碱(VCR)、甲基卡肼(PCZ)及泼尼松(PDN)合用治疗霍奇金病有较

高的疗效，对卵巢癌、乳腺癌、绒癌、前列腺癌、精原细胞瘤、鼻咽癌(半身化疗法)等也有一定疗效；腔内注射用以控制癌性胸腹水有较好疗效；对由于恶性淋巴瘤等压迫呼吸道和上腔静脉压迫综合征引起的严重症状，可使之迅速缓解。

不良反应

1．局部反应：氮芥对局部组织有较强刺激作用，反复注射的静脉可引起静脉炎和栓

塞性静脉炎，药液漏于血管外可引起局部肿胀、疼痛，甚至组织坏死、溃疡。

2．胃肠反应：食欲减退、恶心、呕吐或腹泻，其中呕吐较突出，可应用恩丹西酮或胃复安及地塞米松止吐。

3．骨髓抑制：是氮芥的剂量性毒性反应，可引起白细胞、血小板明显减少，最低值出现在用药后7～15日，2～3周可恢复。

4．其他：可有头晕、乏力、脱发、闭经、不育等。

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