胶囊工艺验证方案

1 验证目的

xxxx 胶囊是我公司的主要产品，为评价 xxxx 胶囊生产工艺规程（草案）的可行性和重现性，以及生产系统要素

和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变化因素，特根据 GMP 要求制定本验证方案，对其整个生产过程进行验证， 以按保证在正常的生产条件下，生产出质量合格、均一、稳定的 xxxx 胶囊。验证过程应严格按照本方案规定的内容进行， 若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书（附件），报验证委员会批准。 2 概述 2.1 验证条件

本公司于 2002 年 11 月完成了硬胶囊剂生产厂房设施、主要生产设备的验证工作，空气净化调节系统、工艺用水

处理系统、主要生产设备均符合设计要求以及生产工艺的要求；检验方法验证已完成；生产工艺及工艺监控有一定经验。 在 xxxx 胶囊中试阶段，根据中试 3 批次的质量情况及稳定性试验小结，建立了大生产工艺规程（草案），投入正式生产前， 拟对其生产工艺进行验证。 2.2 验证范围

工艺流程图中各工序的工艺条件及产品性能的确认。 2.3 生产工艺

xxxx 胶囊是按照下述工艺文件进行生产的。 2.3.1 xxxx 胶囊工艺规程（见附件）

2.3.2 xxxx 胶囊主处方（每 10000 粒胶囊用量）

xxxx 硬脂酸镁 淀粉 85%乙醇

2.3.3 xxxx 胶囊工艺流程图 2.4 设备

1673.9g（按无水物计）

120g 1006.1g 约 334ml

生产 xxxx 胶囊的所用主要设备见下表。所列设备均通过安装确认和运行确认。

设备编号 设备名称 高效湿法混合颗粒机 热风循环烘箱 硬胶囊充填机 电子控制式数丸机 拧盖机 自动贴签机 电磁感应式封口机 喷码机 热收缩膜机 设备型号 SHK-220FB CT-C-1 ZANASI-40E CF-1200×2 A2 KK913B RED-E-SYSTEM LINX6200 YX-350/150 生产能力 100kg/批 100kg/批 4 万粒/小时 50－60 瓶/分钟 300～500 瓶/分钟 150～200 瓶/分钟 150～200 瓶/分钟 2222 字符/分钟 16 包/分钟 位置 2.5 相关文件、规程

文件编码 文件名称 xxxx 胶囊工艺规程 xxxx 胶囊中间产品质量标准 xxxx 胶囊中间产品检验规程 xxxx 胶囊成品质量标准 xxxx 胶囊成品检验规程 人员进入生产区管理规程 人员进出洁净区净化程序 物料进出洁净区净化管理规程 30 万级洁净区清洁 SOP 一般生产区清洁 SOP xxxx 胶囊配制 SOP 硬胶囊填充 SOP 硬胶囊拣丸 SOP

（续上表）

文件编码

文件名称 湿法混和制粒机清洁 SOP 硬胶囊填充机清洁 SOP 电磁感应式封口机清洁 SOP 贴签机清洁 SOP 热收缩膜机清洁 SOP 混合制粒间清场 SOP 硬胶囊干燥间清场 SOP 硬胶囊拣丸间清场 SOP 硬胶囊填充间清场 SOP 软胶囊内包间清场 SOP 软胶囊外包间清场 SOP 湿法混和制粒机操作 SOP 湿法混和制粒机维护 SOP 硬胶囊充填机操作 SOP 硬胶囊充填机维护 SOP 拧盖机操作 SOP 拧盖机维护 SOP 电磁感应式封口机操作 SOP 电磁感应式封口机维护 SOP 电子控制式数丸机操作 SOP 电子控制式数丸机维护 SOP 贴签机操作 SOP 贴签机维护 SOP 喷码机操作 SOP 喷码机维护 SOP 热收缩膜机操作 SOP 热收缩膜机维护 SOP xxxx 胶囊生产记录 硬胶囊填充装量抽查记录 胶囊剂（硬胶囊、软胶囊）包装工序抽查记录

3 验证小组成员

姓名 部门 职务或职称

4 验证项目、评价方法及标准

4.1 人员 项目 评价方法 判断标准 查阅培训档案，确认是否对有关操作者进行了相关培训，包括： 上岗操作人员已经接受了相关的知 识及操作技术培训，并经考核合格， GMP 及药品管理法培训； 培训及考核均在有效期内。 安全防护规程； 培训 微生物基础知识及微生物污染的防范培训； 所在岗位相关设备的操作、清洗、维修保养规程； 岗位操作培训； 生产过程质量控制培训。 查阅生产操作人员健康档案，确认参加生产操作的所有人员是 参加生产操作的人员均进行了规定 否进行了健康检查，身体健康。 项目的健康检查，各项指标正常， 健康检查 身体健康，健康检查结果在有效期 内。 4.2 操作间和生产设备 项目 评价方法 判断标准 操作间内应无与本批生产无关的 操作间 各工序生产操作间已按照相应的清场 SOP 清场、检查，符合要求 任何物料和文件。 各工序生产设备已按照相应的清洁 SOP 清洁、检查，符合要求 设备维护保养状况符合标准规定 设备 各工序生产设备维护良好，运行正常 的要求，运行状况良好。 生产工艺规程、管理文件、相关 文件 相关文件完备，文件齐全，清晰明了，易于执行。 SOP、相关批生产记录已正确指 定并签发。 4.3 生产环境 项目 室温和相 对湿度 操作间悬浮粒子 数 操作间沉 降菌 操作间 压差 4.4 公用介质 项目 评价方法 在每批产品的生产准备开始前，检查并记录房间的温度和相 对湿度，在生产过程中每间隔 1 小时考察 1 次温度和相对湿 度。 判断标准 温度和相对湿度应在要求限度之内。 温度：18-26℃ 相对湿度：45-65% 按《洁净区悬浮粒子监测规程》检测操作间的悬浮粒子数。 应符合《洁净室（区）悬浮粒子、沉 降菌监控管理规程》规定 按《洁净区沉降菌监测规程》规定的取样及检验方法，检测 空气中的沉降菌。 应符合《洁净室（区）悬浮粒子、沉 降菌监控管理规程》规定 生产操作前及生产操作过程中，每小时读取控制区与其它区 域的空气压差表。 评价方法 应符合《洁净室（区）压差监控管理 规程》规定 判断标准

纯化水 审查并记录各使用点的纯化水质量（理化检验与微生物学检验） ：开始验证前连续 5 周中的检验结果符合纯化水质量标准要求，纯 化水质量稳定并无逐渐接近不合格限度的趋势。 各相关用水点，纯化水质量稳定， 符合相关要求 压缩空气 取样检测压缩空气的质量（包括微生物数和微粒数）。 各相关使用点，压缩空气质量稳 定，符合相关要求 4.5 原料、辅料、包装材料 项目 评价方法 所有原料、辅料、包装材料是否有既定的质量标准，能 质量 否严格按照质量标准及检验规程进行质量控制。 贮存条件及 检查各种物料、内包装材料的贮存条件，是否按各自要 使用期限 求的条件贮存。 判断标准 所有用到的原料、辅料、包装材料，应按照 既定质量标准进行检验，符合要求 所有用到的原料、辅料、包装材料，应在规 定条件下贮存，且未超过使用期限。 检验方法及设备 4.6 项目 评价方法 判断标准 经过验证，符合相关质量标准要 检验方法 是否经过验证，符合相关质量标准要求 求 经过有关校正及检定，达到检验 是否经过有关校正及检定，达到检验精度，符合检验要求 检验设备 精度，符合检验要求 4.7 生产工艺文件 项目 评价方法 判断标准 工艺文件的正确 核对主处方、生产规程是否是现行批准的文件，并已正确签发（核对 主处方及生产规程是现行批准 性 批号）。 的文件，并已正确签发。 已写入操作规程的指令清楚、 操作指令的明确 在生产操作过程中，对照操作者的实际操作检查各项操作规程是否清 明确、充分，操作人员能够如 性 楚、明确和充分。 实地遵守。 生产指令的正确 审核主处方、操作规程的指令内容，以保证其执行过程不会引起偏差 主处方、操作规程中的指令正 性 或影响产品质量。 确，不易引起误操作。 5 验证内容 生产工艺变量 5.1

项目 评价方法 生产设备：湿法混合颗粒机（SHK-220FB） 工艺条件：低速搅拌时间：200s,高速搅拌时间：250s. 取样：在 5 个不同的部位分别取样，每个样品 50g。 混合、制 粒 检测项目：xxxx 含量均匀度。 制粒：在搅拌时间设定为 200s、250s、300s 时分别取样，每次取样应在 3 个不 同的部位分别取样，每个样品 50s。 检测项目：目测混合均匀性。 判断标准 干粉混合：按制定的工艺规 程混合，混合均匀，色泽、 主药含量、目测颜色均匀度 一致； 物料：混合均匀，色泽一致， 湿颗粒成型良好. 干燥 生产设备：热风循环烘箱（CT-C-1） 工艺条件：干燥时间： 55～60℃不少于 7 小时 取样：在干燥 7 小时后，在烘箱 5 个不同部位取样，取样量为 50g。 检测项目：xxxx 含量,水份 符合 xxxx 胶囊中间产品质量 标准

生产设备：湿法混合颗粒机（SHK-220FB） 符合 xxxx 胶囊中间产品质量 标准 物料平衡限度： 95.0%～100.0% 整粒、总 混 工艺条件：低速搅拌时间：150s 高速搅拌时间：250s 取样：在搅拌时间设定为 100s、150s、200s、250s、300s 时分别取样。每次取 样应在 5 个不同的部位分别取样，每个样品 50g。 检测项目：检测不同混合时间的雷尼替丁含量、目测颜色均匀度。 填充 生产设备：硬胶囊充填机（ZANASI-40E） 工艺条件：填充速度。 取样：每 10 分钟，取样 10 粒。 检测项目：检查装量、装量差异。计算收率和物料平衡。判断本工序是否处于稳 定状态。 符合 xxxx 胶囊中间产品质量 标准；对取样数据进行分析， 数据（X，R）全部在上、下 控制界线内，且所有数据排 列无缺陷。 （续上表） 项目 评价方法 所用生产设备：电子控制式数丸机 型号 CF-1220×2 内包装 取样：每 15 分钟，取样 10 瓶。 检测项目：检查包装外观质量；检测装量。 工艺条件： 1 瓶及说明书 1 张放入小盒,每 10 盒封 1 张收缩膜,每 20 收缩 膜装 1 只纸箱。 取样：每 15 分钟取样 10 中盒。 检测项目：检查装量及外观质量 将全批混合样品进行检验，样品必须包括生产最初阶段、中间阶段及结束 外包装 阶段的产品。 审核印刷包材的物料平衡表。 审核产成品物料平衡表 存放条件：室温：18℃～26℃，相对湿度：45%～65% 中间产品 取样时间：第 0 天第、5 天、第 10 天、第 15 天、第 20 天 存放期限 检测项目：水份、主药含量、崩解时限、微生物限度 质量保证 5.2 项目 评价方法 文件完整 复核生产过程中 QA 检查结果是否正确并记录成正确文件。 正确的检验方法 审核所有检验过程是否均按检验规程规定的检验方法进行。 检验结果 审核生产过程中检验结果是否在规定的标准范围内（若有任何不 符合规定的结果均应查明原因，并由质量部经理签署意见）。 正确 6 验证批次 本验证试验应连续进行 3 批。 7

验证结果评定与结论

判断标准 包装后的产品应符合质量标准的 要求。 产品包装外观合格，装量符合要 求，在包装生产过程中无异常现 象。 全部检验结果均符合质量标准的 要求。 中盒、说明书和大箱的物料平衡 应为 100%。 产成品的物料平衡应为 95.0～101.0％。 存放期限内符合 xxxx 胶囊中间 产品质量标准 判断标准 全部 QA 文件均完整、正确。 所有检验方法均与检验规程一致。 所有检验结果均符合标准要求。 生产技术部负责收集各项验证、试验结果记录，根据验证、试验结果起草验证报告，报验证委员会。

验证委员会负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证证书（见附件），确认再验证周期。对验证结 果的评审应包括：

（1） （2） （3） （4） （5） （6）

验证试验是否有遗漏？验证记录是否完整？

验证过程中验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？

验证试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是否需要进一步补充试验？ 生产工艺是否稳定，按此工艺生产能否得到质量均一、稳定的产品？ 有无需要改进的设备、生产条件、操作步骤？ 生产过程中有无需要增加的检测、控制项目？

xxxx 胶囊工艺验证记录

验证前核实

文件编码 RD-PM- -00 项目 页数：共 6 页第 1 页 要 求 核实情况 □符合 □不符合 □符合 □不符合 □符合 □不符合 验证开始日期： 年 月 日 核实人： 人员 培训 健康检查 应完成相关法律、法规、安全知识及岗位培训，具备上岗 资格 所有人员应建有健康档案，身体健康 各工序生产操作间已按照相应的清场 SOP 清场、检查，符 合要求 各工序生产设备已按照相应的清洁 SOP 清洁、检查，符合 要求 各工序生产设备维护良好，运行正常 相关文件完备 各操作间室温及相对湿度根据工序生产的特点，应符合各 自的要求 应符合《洁净室（区）悬浮粒子、沉降菌监控管理规程》 规定 应符合《洁净室（区）悬浮粒子、沉降菌监控管理规程》 规定 应符合《洁净室（区）压差监控管理规程》规定 各相关用水点，纯化水质量稳定，符合相关要求 各相关使用点，压缩空气质量稳定，符合相关要求 所有用到的原料、辅料、包装材料，应按照既定质量标准 进行检验，符合要求 所有用到的原料、辅料、包装材料，应在规定条件下贮存， 且未超过使用期限。 符合相关质量标准要求 经过有关校正及检定，达到检验精度，符合检验要求 已正确制定并签发 文件齐全，清晰明了，易于执行， 操作间与 生产设备 操作间 设备 文件 室温及相对湿度 □符合 □不符合 □符合 □不符合 □符合 □不符合 □符合 □不符合 □符合 □不符合 □符合 □不符合 □符合 □不符合 □符合 □不符合 □符合 □不符合 □符合 □不符合 □符合 □不符合 □符合 □不符合 □符合 □不符合 生产环境 操作间沉降菌 操作间悬浮粒子数 洁净区压差 公用介质 原料、辅料、 包装 材料 检验方法及设 备 纯化水 压缩空气 质量 贮存条件及使用期 限 检验方法 检验设备 生产工艺规程 管理文件 相关 SOP 文件 备注： xxxx 胶囊工艺验证记录 混合工序验证记录

文件编码 RD-PM-

-00

页数：共 6 页第 2 页

批号 生产日期 温度 ℃， 相对湿度 % 记录人： 项目 取样点 1 2 3 检 xxxx 含量（%） 测 目测颜色均匀度 记 录 操作人 取样人 检验人 备 注 结 论 4 5 RSD 操作日期 取样日期 检验日期

xxxx 胶囊工艺验证记录 干燥工序验证记录

文件编码 RD-PM- -00 批号 检 测 记 录 页数：共 6 页第 3 页 生产日期 温度 ℃， 相对湿度 % 记录人： 取样点 1 2 3 4 项目 xxxx 含量（%） 水份（%） 操作人 取样人 检验人 5 RSD 操作日期 取样日期 检验日期 备 注 结 论 xxxx 胶囊工艺验证记录

整粒、总混工序验证记录

xxxx 胶囊工艺验证记录 填充工序验证记录

文件编码 RD-PM-

-00

xxxx 胶囊工艺验证记录 装量 X—R 控制图数据表

质量要求：（ ± )g 取样方法：每 10 分钟取 12 粒 批号： 检查者： K 1 2 3 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 23 24 合计 均值 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12 ∑X X R 计算 X-R 控制图 控制图系数表值 n=6 A2=0.483 D4=2.004 X 图： CL=X=6.07 UCL=X+A2R =6.07+0.483×0.19 =6.162 LCL=X-A2R =6.07-0.483×0.19 =5.978 R 图： CL=R=0.19 UCL=D4R =2.004×0.19 =0.381 LCL 不考虑