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doi： 10.3969/j.issn.1001-1633.2019.02.018

·綜 述·

早期应激激活机体认知与心理神经网络通路的研究进展*

杨 群1，2 许本柯3 何 云3# 陈运才3，4Δ

（长江大学，1 医学部医学影像系， 荆州 434023；2 附属荆州市第一人民医院放射科，荆州 434000；

3 医学部解剖学教研室，荆州 434023；4 University of California，Irvine，CA92697，USA）

Progress in the study of early stress reprogramming cognitive and emotional brain networks*

2 4△

Yang Qun1，， Xu Benke3， He Yun3#， Chen Yuncai3，

（1. Department of Medical Imaging， Jingzhou 434023； 2. Department of Radiology， Affiliated First People's Hospital，

Jingzhou 434023； Jingzhou 434000； 3. Department of Anatomy， Medical School of Yangtze University，

4. Department of Anatomy/Neurobiology， University of California， Irvine CA 92697， USA）

心境障碍是一种以情感呈两极化的持续高涨或低落，伴有行为和思维改变的精神障碍 [1]。遗传和环境因素共同决定了心境障碍的易感性。年龄是心境障碍高易感性的重要因素。在生命早期，机体认知和心理快速发展，情感相对不稳定，同时机体心境障碍易感性增高。当幼年机体长期成长在充满伤害性应激的生活环境中，如谩骂、歧视和虐待等，待其成年后常表现出认知与心境障碍。相关神经网络通路在心境障碍成因中发挥着重要作用。早年生活应激，简称早期

*󰀁湖北省“楚天学者”（2012-12）；湖北江大学青年基金（2016cqn61）第1作者 E-mail：516021@yangtzeu.edu.cn

# △

应激，是一种慢性应激，能持续影响机体认知和心理功能的发育 [1]。早期应激是通过何种方式激活认知和心理神经网络通路并影响相应脑区功能的机制尚不清楚。查阅文献资料，本综述旨在借早期应激动物模型阐述早期应激的产生及后果，应激神经网络通路被激活后的负性效应所致的认知与心境障碍，并以海马环路为例解释早期应激的危害及机制。

应激无处不在，正性应激有利于机体适应环境，而慢性应激损害机体的认知功能，是抑郁症、精神症和药物依赖等神经精神疾病的一个重要诱因。慢性应激所致的应激分子持续激活神经网络通路，进而损害机体认知与心理的发育、成熟和稳定。在较易观察到的心理层面，机体表现出明显的情感波动，心境障碍易感性显著增高。应激事件中，机体各脑区神经元突触被具有拮抗或协调作用的应激

共同通信作者，E-mail：mrheyun@yangtzeu.edu.cn通信作者，E-mail：yuncai_chen@hotmail.com

收稿日期：2018-06-20；修回日期：2019-01-24

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分子所包绕。糖皮质激素及其类似物是经典的应激分子之一，在应激状态下被释放于血液中，影响脑功能 [2]。研究资料显示，糖皮质激素及其类似物可影响神经元树突增长及其上树突棘动态平衡 [1-2]，异常的树突增长或分支的变化可能是超生理水平的糖皮质激素及其同源受体激活后所产生的负性结果；树突棘萎缩、大量丢失伴随着树突棘上突触数目及功能的异常 [3-4]是应激所致负性结果的微观体现。在神经递质和神经肽类，促肾上腺激素释放因子（corticotropin releasing factor， CRF）可诱导树突及其上树突棘萎缩，减少。CRF在海马、杏仁核、终纹状体背侧核和大脑皮层内合成，被释放于其他脑区，如蓝斑 [5]。在早期应激动物体内，检测到海马、杏仁核内CRF过度表达 [6]。CRF结合于树突棘头部突触上的CRF受体 [5]，损害树突棘及其上突触的完整性，这可能通过依赖钙钙蛋白激酶及其他相关机制影响肌动蛋白重构 [7-8]而来实现的。

1 早期应激动物模型模拟慢性应激损伤机制

早期应激动物模型是通过持续改变2日龄幼鼠7d的生长环境来模拟慢性伤害性应激损伤的稳定动物模型。模型中哺乳期的幼鼠暴露于慢性伤害性应激源于接受母鼠不可预知零散的“母爱”。生长发育阶段，神经元快速发育，源自外部环境异常片段的“母爱”行为模式和节律可直接负性损害机体认知和心理神经网络环路的建立和成熟。当经历过早期应激的幼鼠成年后，其情感行为易呈现为“过激”或“低落”两极化。

孕早期及围产期是神经系统快速发育阶段，遗传和环境因素共同决定了脑发育的多种动态变化过程 [9]，神经网络通路的建立、成熟与稳定易受影响。围产期是脑发育的关键时期，很容易受环境因素的干扰。这一关键时期的大脑仍处于快速发育阶段，神经网络正建立联系，微观层面可见神经元上轴突和树突快速生长、突触进一步稳定和修饰 [10-12]。研究表明，围生期的不良应激经历可持久甚至永久的损害脑功能，而应激损害成年机体脑功能则多为瞬时效应 [13]。近几十年，相关神经科学和神经内分泌学领域的研究也多集中在早期应激调节脑发育的机制研究。哺乳类动物，如人、猴子和啮齿类动物，在生命早期的大脑正处于快速发育阶段，源自“母爱关照行为”是环境因素中影响脑发育最为重要的因素之一 [14]。因此，在相关早期应激动物模型的研究中，研究重点多集中在母-幼鼠间母爱关照方面，比如干扰母-幼关爱的数量和质量均可建立早期应激动物模型。应激的性质、程度和持续时间共同决定了应激的最终结果。

应激威胁到机体诸系统稳态，其本质是一种潜在的危险信号。应激无处不在，其产生迅速，作用持久，为应对环境改变具有较高生物学意义。应激状态下，应激神经网络具有辨别各类型应激的能力，同时针对应激做出回应，如认知相关神经网络环路，包括海马、前额叶皮质；心理情绪网络途径，包括杏仁体和伏隔核；社会行为神经网络通路 [15]。应激常伴随着一系列的应激信号，其严重程度和持续时间上存在差异。温和且持续较短时间的应激可提高突触可塑性进而增强机体记忆和决策能力，对机体记忆威胁和危险环境有

重要意义 [16]。然而，强烈且持续较长时间的应激可负性作用于机体 [16-17]。在人和啮齿类动物，慢性应激常常负性调节机体认知功能，如记忆能力 [16，18]。2 早期应激的产生及其后果

刚出生不久的个体（婴幼儿），其应激系统和脑发育不完善，具有“应激低敏感”特性。“应激低敏感”具有年龄特异性。损害成年人同等程度和性质的应激，如束缚应激，可能对婴幼儿不产生作用。研究表明，在脑发育阶段，年龄特异性相关的应激可对年龄特异性行为产生持久及深远的影响。应激所产生的效应并不是持续累积的，应激效应随着应激变化而改变。出生后第3 ~ 4天的母鼠-幼鼠，实施24 h母幼分离，观察到幼鼠具有“应激高敏感性”；对出生后第7 ~ 8天及11 ~ 12天，

实施24 h母幼分离，观察到幼鼠具有“应激低敏感性”。这与认知相关的学习和记忆表现相似，在出生后第3天进行母幼分离，观察到幼鼠存在主动回避反应和有条件冻结行为；对出生后第9天幼鼠实施相同程度的母幼分离，观察到幼鼠的主动回避反应和有条件冻结行为明显改善。综上，生命早期，大脑复杂的发育过程极易受环境变化如早期应激事件的影响。

在人类，早期应激可引起生理和心理变化，后者变化显著。诸如留守儿童长期遭受的慢性应激源于异常的“片段式母爱关照”及“隔代交互关照”所致的忽视、谩骂甚至虐待等，且机体对应激不敏感。有关孤儿院儿童研究资料显示，完全缺失“母爱”对子代认知和心理发育产生的后果更为严重 [19]。在啮齿类动物，“母爱关照行为”在发育过程中扮演了重要角色，亲代母鼠传递给幼崽重要的感觉信号和周围环境信息 [20]，母-幼鼠间母爱关照行为相对刻板，包括拱背、舔、梳理等。通过改变新生子代幼鼠的生长环境可造成母-幼鼠间母爱关照信息传递中断，导致子代幼鼠“不安”，是1种有效的模拟慢性伤害性应激的可靠方法。长时间的移走亲代母鼠，可导致子代幼鼠体温降低和饥饿。传统的“母幼分离”动物模型，采取不间断的分离母-幼鼠，进而形成间歇性应激，最终导致应激后果各不相同。早年生活应激动物模型通过改变镶嵌和筑巢材料造成母爱行为持续变化，可使子代幼鼠持续处于慢性应激中，能很好模拟山区留守儿童遭受的早年生活应激。准确的说，“母幼分离”动物模型诱导应激是模拟物质及精神上“匮乏”；早年生活应激 [21-22]可改变母-幼鼠行为，模拟的是持续的慢性应激，例如子代幼鼠安全感极度缺乏所致焦虑；后者可对子代幼鼠造成持续性慢性应激影响 [23]。因此，子代幼鼠遭受的慢性应激源自亲代母鼠的不可预知零散的母爱，这种感觉信号被放大便形成早年生活应激 [24-25]。早期慢性应激可导致鼠类血浆皮质酮含量增加及肾上腺肥大，即便是应激信号快速消失，早期慢性应激所形成的蛋白会持续作用机体认知和心理神经网络，影响大脑发育，最终导致应激高敏感性和边缘环路高兴奋性。

3 早期应激激活脑神经网络通路进而影响机体情感和社会认知

据流行病学前瞻性与病例对照分析资料显示，早年遭受过伤害性应激（如饥饿、战争）个体，待其成年后，超

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过60%人会出现心理问题。孕期及出生后的早期应激对心理和社会行为的研究已经被综述 [12]，早期应激所致应激因子会导致抑郁、焦虑及社会隔绝等心理行为。本综述旨在总结通过改变镶嵌材料和铸造材料造成的异常母爱关照行为的早期慢性应激所产生的后果，这种早年生活应激的动物模型在国外实验室被广泛使用 [20，26-27]。早期应激影响心理的机制尚不清楚。基于神经网络连结神经元的二次连接或异常发育与早期应激影响心理机制相关，而神经网络连结还未被完全研究清楚。腹内侧杏仁核-前额叶皮质环路与心理情感相关。早期慢性应激如异常“母爱关照”行为可导致下丘脑对应激高敏感性神经元兴奋性突触的数量和功能增高，当恢复“母爱关照”行为后，上述兴奋性突触的数量和功能明显降低。如正反馈机制，兴奋性增加导致了神经内分泌应激系统超敏感，进而促进应激效应形成，最终导致应激相关心理疾病。形态及分子结构上的改变包括杏仁核和海马上的树突迟缓发育、萎缩或肥大及突触数量和功能的改变。涉及潜在细胞信号的改变是通过依赖钙离子激活下游区基因表达，逐渐修改染色质而实现

[23，28]

。

4 早期应激通过影响海马环路的成熟损害机体认知

早期应激损害认知相关神经元的生长发育已有较深入研究。经历过早期应激快速发育中的大脑，与认知相关神经元的发育极易受损。海马是现今公认的与机体认知相关的结构之一。早期应激阶段，大脑皮层及皮层下连结复杂的神经网络参与机体认知功能和行为的。在啮齿类动物，出生后几周内的海马-边缘环路参与机体的认知功能；在人类，海马-边缘环路的成熟需要相对长的一段时间，皮质上突触间精细的连接需要数年直至青少年时期才稳定成熟。应激对成年人诸如记忆认知功能的影响是可逆的，而早期应激可永久改变认知形成过程。以往研究早期慢性应激或剧烈应激与认知关系的行为学实验多为水迷宫实验，但它会导致小鼠持续缺氧及形成条件恐惧反射，影响实验结果。物体识别和物体位置识别等行为学实验可减少混杂应激因素，增加实验可靠性。

早期应激是如何损害机体记忆认知功能？在生命早期，应激可损害大脑皮质和海马突触连结的成熟与稳定。发育早期阶段，持续、剧烈的应激可诱导发育成熟大脑结构改变。慢性应激可在数分钟内诱导树突分支重塑及其突触发生变化 [6]

。完整的树突依赖于树突棘上兴奋性突触功能的存在。应激诱导成年海马相关萎缩的树突区域可观察到树突棘快速丢失 [6]

。树突棘上突触连结的数量和形态一直处于动态变化过程中，并受神经递质、生长因子和应激信号形成激素的。树突棘间动态平衡被打破可能是应激诱导损害突触功能、树突丢失及认识受损的原因。

在啮齿类动物，经历过早期慢性应激后其树突贫瘠及海马体积减少，相似树突棘的变化在前额叶皮层也被发现 [24]。在人类，诸如经历过孤儿院成长的早期慢性应激的儿童，其大脑皮层（尤其是前额叶皮层）和海马的体积会减少，且海马体积变化与应激持续存在呈正相关

[25]

。在神

经元胞体、细胞外空间及树突分支构成大脑皮层中，树突约

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占皮层厚度的42%。因此，有学者认为在啮齿类动物出现的树突贫瘠和海马体积丢失与人类经历过早年不良应激事件的青少年和成年人皮层树突变化和海马体积减少相似，这与神经元上携带突触树突棘的异常生长和分支相关。在海马和前额叶皮层突触数量的降低可能导致相应功能缺失。随着年龄的增长 [8]，树突生长和分支贫瘠和/或第2级树突分支萎缩与大量被毁坏树突棘上突触损失呈正相关。转基因小鼠的研究也支持上述观点。CRFR1基因敲除鼠成年后表现为认知功能缺陷，这与经历过早期慢性应激后小鼠的认知缺陷类似。早期慢性应激来源于早年生活应激动物模型，检测出生后第1周的应激幼鼠显示通过CaM II激酶活化的CRFR1仍处于抑制状态，而正常小鼠CaM II激酶在出生后的5 ~ 10 d开始表达，在20 d含量达到顶峰。在出生后10 d内的应激幼鼠体内，CRFR1受体持续表达。这说明在慢性应激期内，CRFR1受体表达不受影响，而CRFR1受体被激活时间滞后，暗示认知缺陷表现出来需要超过应激时期。在野生型小鼠和大鼠的相关研究表明，认知问题逐渐显现与海马神经元上树突棘逐渐受损相关，支持了早期慢性应激损害海马功能和结构这一观点。在人类生长发育的早期阶段，慢性应激导致损害多发生在神经元发育的重要和敏感阶段 [7]，而过早的药物介入掩盖了应激所产生的效应，甚至形成与应激相反效应，一段时间后可表现出少部分应激效应。

人类流行病学研究结果显示，儿童时期经历过慢性应激渐进性损伤的个体，其认知功能缺陷的指标是个体成年后患早期痴呆的危险因素。对由环境因素导致儿童早年生活情感剥夺的研究显示，在生长发育的2 ~ 3年之后再经历应激环境的儿童，其应激效应不显著，这说明早年生活应激产生主要效应的时期有1个“敏感”和“重要”时间段 [7]。早年生活应激导致的神经元异常发育和渐进性损伤同时存在。早年生活应激导致的神经元异常发育和渐进性损伤同时存在。一生中，机体认知功能受损可能是早年及持续生活环境引起的累积效应 [1]，而一生中最重要的时期的早年生活之外的应激产生的负性效应将不能保证有一个重要且持续的时间窗，为应激环境所干扰。

当幼年机体长期处于应激状态时，机体脑区增高的应激调节因子CRF作用于CRFR1受体导致神经元细胞树突棘及其上的突触发生改变或丢失，从而影响神经纤维通路的正常建立和完善，最终导致认知功能损害及心境障碍高易感性。由于国内研究者对早年生活应激模拟留守儿童生存环境存在误区，所致研究结果差异较大。本文借助早年生活应激模型，阐述早期应激模拟留守儿童生存状况的本质原因，综述应激神经网络与认知及心理关系，为理解伤害性刺激损害记忆功能的机制，充分认识儿童留守的危害提供思路，并为解决留守儿童问题提供治疗方面的新思路。

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