盐酸非索非那定合成工艺的改进_袁军皇.caj

精细化工中间体

FINECHEMICALINTERMEDIATES

!!Vol.41No.1February2011

!!!!!!!!!!!!!盐酸非索非那定合成工艺的改进

袁军皇，郑摘

睿，沈健芬*，成

月

（台州学院医药化工学院，浙江台州，317000）

要：以苯、甲基丙烯醇乙酸酯和氯丁酰氯为原料，经傅-克烷基化和傅-克酰基化反应，然后进行水解、氧化、偶联、硼氢化钠还原、成盐制得盐酸非索非那定，总收率为42.0%。该法具有收率高、成本低、环境友好、路线短等优点。

关键词：抗组胺药；非索非那定；合成中图分类号：R976

文献标志码：A

文章编号：1009-9212（2011）01-0037-02

AnImprovedSynthesisofFexofenadine

YUANJun-huang，ZHENGRui，SHENJian-fen*，CHENGYue

（SchoolofPharmaceuticalandChemicalEngineering，TaizhouCollege，Taizhou317000，China）

Abstract：FexofenadinehydrochloridewassynthesizedfrombenzeneandmethylallylacetateviaFriedel-Craftsalkylation，acylation，hydrolysis，oxidation，couplingandreduction.Theoverallyieldwas42.0%.Comparingtotheothermethods，thissyntheticroutehasadvantagesofhighyield，low-costandenvironmentallyfriendly.Keywords：antihistaminicdrug；fexofenadine；synthesis1

前

言

商品名：Allegra）为抗过敏药物，于1996首先在美国上市，用于治疗季节性过敏性鼻炎和慢性荨麻疹。特非那定的心脏毒性很大，但其活性代谢物非索非那定可直接用于治疗过敏反应，没有中枢神经镇静作用，心脏毒性低［1-2］。新的抗组胺药以其优异性能占据主导地位已成为必然，非索非那定作为第三代抗过敏药的优秀代表，必然能取得良好的经济效益。而已知文献方法，存在着总收率不高［3-8］、工艺路线复杂等问题，针对这些问题笔者对盐酸非索非那定的合成方法进行了一些改进，使得合成路线大为缩短，操作步骤得到简化，减少了三废排放。

22.1

基金项目：浙江省教育厅科研资助项目（Y200803040）。

作者简介：袁军皇（1988-），男，浙江绍兴人，研究方向：有机药物的合成研究。

联系人：沈健芬（1980-），女，讲师。主要从事精细化工、功能高分子的合成及性能研究。收稿日期：2011-02-02

（E-mail：janeshen714@163.com）

!!!!!!!!!!!医药及中间体

盐酸非索非那定（FexofenadineHydrochloride，

实验部分

盐酸非索非那定（1）的合成路线

2.2仪器与试剂

仪器：WRS-1B数字熔点仪（上海精密科学仪

器有限公司）、VarianMercuryPlus200MHzNMR

38精细化工中间体第41卷

（TMS为内标，美国Varian公司）、PE1725XFT-IR红外光谱仪（美国PE公司）、VG7070E型有机

质谱仪（英国VG公司）；安捷伦1200液相色谱仪（美捷司）

试剂：实验中所用的试剂均为AR。

2.3实验步骤2.3.1

2-（4-（4-氯-1-氧代-丁基））苯基-2-甲基丙

醇乙酸酯（2）的合成

将11.4g（0.10mol）甲基丙烯醇乙酸酯、50mL

苯加入反应瓶中，冰水浴下分批加入20.0g（0.15mol）无水三氯化铝，升温至室温继续反应

1h后，搅拌下倒入50g冰水中，分离有机相，并

用15mL苯萃取水层，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。冰水浴下分批加入20.0g（0.15mol）无水三氯化铝，然后缓慢滴加15.5g（0.11mol）

4-氯丁酰氯，室温反应过夜。将反应液缓慢倒入60g冰水混合物中，分离有机相，并用20mL二氯

甲烷萃取水层，干燥，蒸干溶剂，得到27.9g油状中间体2，收率为94.0%。

2.3.22-（4-（4-氯-1-氧代-丁基））苯基-2-甲基丙

醇（3）的合成

将27.9g（0.094mol）中间体2，25%盐酸60mL，

120mL乙醇加入反应瓶中，回流反应3h。蒸除乙醇

后，用二氯甲烷（30mL×3）萃取，合并有机相，依次用碳酸氢钠水溶液、水洗涤，干燥，蒸干溶剂，得到22.6g油状中间体3，收率为94.7%。

2.3.32-（4-（4-氯-1-氧代-丁基））苯基-2-甲基丙

酸（4）的合成

冰水浴下将22.6g（0.0mol）中间体3、51.3g

（0.223mol）高碘酸、1.4g（4.7mmol）五水合三氯化钌、50mL二氯甲烷、50mL乙腈、80mL水加入反应瓶中，室温搅拌反应2h。减压整除有机溶剂，加入20g亚硫酸钠，再用二氯甲烷（50mL×

3）萃取。合并有机层，用50mL水洗涤，无水硫

酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂后得到15.3g晶状固体

4，收率为63.6%。m.p.78.5~80.5℃。2.3.4

4-［4-［4-（羟基二苯基甲基）-1-哌啶基］-1-丁酰基］-α，α-二甲基苯乙酸（5）的合成将2.0g苄基三乙基氯化铵、15.0g（0.056mol）

α，α-二苯基-4-哌啶甲醇、15.3g（0.056mol）中

间体4、7.0g（0.083mol）碳酸氢钠和150mL水加入反应瓶中，35~40℃反应过夜。待反应完全后

用盐酸中和反应液pH至5.0，用二氯甲烷（60mL×

2）萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂

得到25.8g中间体5，收率为92.0%。

2.3.5盐酸非索非那定（1）的合成

将25.8g（0.051mol）中间体5、3.0g（0.075mol）

氢氧化钠、200mL乙醇、100mL水加入反应瓶中，冰水浴下分批加入5.9g（0.130mol）硼氢化钠，然后升至室温反应3h，用盐酸调pH至5.0，减压蒸除有机溶剂，加入水、二氯甲烷萃取，有机层用水洗涤，硫酸镁干燥，蒸干溶剂后，加入乙醇溶解，然后用盐酸乙醇溶液调pH至2.5~3，有白色晶体析出，过滤，烘干，得22.1g目标产物1，收率为80.5%。m.p.195~198℃。IR（KBr，v／cm-1）：3402，

3058，2972，1716，1634，1492，1471，1448，1394，1227，1150，1099，1069，838，750，705；1HNMR（200MHz，DMSO），δ：7.13~7.52

（m，14H），4.53（m，1H），2.82~3.40（m，5H），

2.50（m，2H），1.59~2.00（m，8H），1.42（S，6H）。3

结

论

实验以苯、甲基丙烯醇乙酸酯和氯丁酰氯为原料，经一系列反应后制得盐酸非索非那定，总收率达42.0%。在步骤中合傅-克烷基化和傅-克酰基化反应为一步，既缩短了反应路线，又简化了操作步骤。用高碘酸代替高锰酸钾既达到氧化目的，又避免其在氧化后产生大量废渣的问题。笔者合成路线在保证收率的同时，减少合成步骤，后处理简化，环境友好，符合绿色化学的宗旨。参考文献：

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