志２０１２年３月第１７卷第３期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｖ．Ｍａｒ．２０１２，Ｖｏ１．１７．Ｎｏ．３ ・２１９・ Ｔｉｍ一３在胃癌组织中的表达及其临床意义 ：ｌ： ２１３００３ 江苏常州 苏州大学第三附院肿瘤生物诊疗中心常州市医学生物技术重点实验室 程贵，蒋敬庭，吴昌平 【摘要】 目的研究Ｔ细胞免疫球蛋白及黏蛋白结构域分子３（Ｔｉｍ一３）在胃癌组织中的表达及其临床意义。方法 ＣＤ４ 和ＣＤ８ Ｔ细胞均可见Ｔｉｍ一３的表达， 采用流式细胞术检测５２例胃癌及１５例胃炎患者手术标本Ｔｉｍ一３的表达。结果胃癌组织ＣＤ４ Ｔ细胞Ｔｉｍ一３表达为（１２．４－４－８．４１）％，明显高于胃炎组的（６．０１－４－１．９５）％；胃癌组织ＣＤ８ Ｔ细胞中Ｔｉｍ一３表 达为（９．５６±７．４８）％，明显高于胃炎组的（５．３９±２．９８）％，差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。Ｔｉｍ一３在ＣＤ４ Ｔ细胞中的表达 与胃癌患者的浸润深度、淋巴结转移和ＴＮＭ分期有关（Ｐ＜０．０５），而与性别、年龄、肿瘤大小、组 ！ 、 类型均无关（Ｐ＞０．０５）。 Ｔｉｍ＿３在ＣＤ８ Ｔ细胞中的表达仅与胃癌患者的ＴＮＭ分期有关（Ｐ＜０．０５），而与其他临床病理 ’ ｆｌｌ！均无关（Ｐ＞０．０５）。结论 Ｔｉｍ一３在胃癌的侵袭、转移过程中可能起着重要作用，是胃癌患者的不良预后因素之一。 【关键词】 Ｔ细胞免疫球蛋白与黏蛋白结构域分子３； 流式细胞术； 胃癌 中图分类号：Ｒ７３５．２ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００９—０４６０（２０１２）０３—０２１９—０４ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ Ｔｉｍ－３ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｔｉｓｓｕｅｓ ＣＨＥＮＧ Ｇｕｉ，ＪＩＡＮＧ Ｊｉｎｇ—ｔｉｎｇ，ＷＵ Ｃｈａｎｇ－ｐｉｎｇ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｕｍｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｔｈｅ Ｔｈｉｒｄ Ａｆｉｆｌｉａ— ｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｓｏｏｃｈｏｗ Ｕｎｉｖｅ￣ｉｔｙ，Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ ２ １ ３００３，Ｃｈｉ一 ， “ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ： Ｃｈａｎｇ－ｐｉｎｇ，Ｅ—ｍａｉｌ：ｗｃｐｊｊｔ＠１６３．ｃｏｍ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｔｉｍ一３ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ ｉｎ ｔｈｅ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｍｅｔｈ－ ｏｄｓ Ｆｉｆｔｙ—ｔｗｏ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｓｐｅｃｉｍｅｎｓ ａｎｄ １５ ｇａｓｔｒｉｔｉｓ ｔｉｓｓｕｅｓ ｗｅｒｅ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｆｏｒ Ｔｉｍ一３ ｂｙ ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，ａｎｄ １５ ｓｐｅｃｉｍｅｎｓ ｏｆ ｇａｓｔｒｉ— ｔｉｓ ｔｉｓｓｕｅｓ ｓｅｒｖｅｄ ａｓ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏ１．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｔｉｍ一３ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｂｏｔｈ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｔｉｓｓｕｅｓ ａｎｄ ｇａｓｔｒｉｔｉｓ ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｉｎ ＣＩＭ Ｔ ｃｅｌｌｓ，ｔｈｅ ｅｘ— ｐｒｅｓｓｉｏｎ ｌｅｖｅｌ ｏｆ Ｔｉｍ一３ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｔｉｓｓｕｅｓ（１２．４ ４－８．４１）％ｗａｓ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｇａｓｔｒｉｔｉｓ ｔｉｓｓｕｅｓ（６．０１±１．９５）％；Ｉｎ ＣＤ８ Ｔ ｃｅｌｌｓ，ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｌｅｖｅｌ ｏｆ Ｔｉｍ一３ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｔｉｓｓｕｅｓ（９．５６ ４－７．４８）％ｗａｓ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｇａｓｔｉｒｔｉｓ ｔｉｓｓｕｅｓ （５．３９±２．９８）％（Ｐ＜０．０５）．Ｔｉｍ一３ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ＣＤ４ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｗａｓ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｓｕｃｈ ａｓ ｉｎｖａｓｉｏｎ ｄｅｐｔｈ，ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ＴＮＭ ｓｔａｇｅ（Ｐ＜０．０５）．Ｎｏ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗａｓ ｆｏｕｎｄ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｔｉｍ一３ ａｎｄ ｇｅｎｄｅｒ，ａｇｅ，ｔｕｍｏｒ ｓｉｚｅ ａｎｄ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｙｐｅ（Ｐ＞０．０５）．Ｉｎ ＣＤ８ Ｔ ｃｅｌｌｓ，Ｔｉｍ一３ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ＴＮＭ ｓｔａｇｅ ｒａｔｈｅｒ ｔｈａｎ ｏｔｈｅｒ ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉ— ｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｔｉｍ一３ ｐｌａｙｅｄ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ，ａｎｄ ｗａｓ ａ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｆａｃｔｏｒ ｏｒ ｐｏｏｒｆ ｏｕｔｃｏｍｅ． 【Ｋｅｙ Ｗｏｒｄｓ】Ｔ ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｄｏｍａｉｎ ａｎｄ ｍｕｃｉｎ ｄｏｍａｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ３；Ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ；Ｇａｓｔｉｒｃ ｃａｎｃｅｒ Ｔ细胞免疫球蛋白及黏蛋白结构域分子３（Ｔｉｍ一 植等领域，而有关Ｔｉｍ一３在肿瘤免疫中的研究较少。 本研究采用流式细胞术检测了５２例胃癌及１５例胃 炎患者手术标本中ＣＤ４ 和ＣＤ８ Ｔ细胞表面Ｔｉｍ－３ 的表达，旨在探讨Ｔｉｍ．３在胃癌组织中的表达及其 与胃癌临床病理特征之间的关系。 ３）最初被定义为特异性的表达在Ｔｈｌ细胞，目前在 ＣＤ８ Ｔ细胞、Ｔｈｌ７、Ｔｒｅｇ、ＤＣ、ＮＫ和其他淋巴细胞亚 群都发现它的表达 。近年来，有关Ｔｉｍ．３的研究 主要集中在自身免疫性疾病、过敏性疾病及器官移 基金项目：国家自然科学基金资助项目（８ｌ１７１６５３，３０９５００２２，３０９７２７０３）；江苏省自然科学基金资助项目（ＢＫ２０１１２４６，ＢＫ２０１１２４７）；六大人才高峰第六批资 金资助项目（ＢＲＡ２０１００３７）；江苏省卫生厅医学科技发展基金资助项目（Ｐ２００９３２，Ｐ２００９３３） 通讯作者，Ｅ－ｍａｉｌ：ｗｃＰＪＪｔ＠１６３．ｃｏｍ 生 箜 ！鲞 期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏ１ｏ ，Ｍ．ｄｒ．２０１２．Ｖｏ１．１７．Ｎｏ．３ ・２２１・ 表１ ＣＤ４ Ｔ细胞、ＣＤ８ Ｔ细胞中Ｔｉｍ一３表达与胃癌临床病理特征的关系（ ±ｓ，％） 和ＴＮＭ分期有关。当肿瘤浸润达深肌层、ＴＮＭ分 后的一个参考指标。最近Ｓａｋｕｉｓｈｉ等¨ 报道，在小 期越晚和有淋巴结转移，Ｔｉｍ一３表达增高，差异有统 鼠实体瘤中大部分肿瘤浸润性淋巴细胞存在Ｔｉｍ．３ 计学意义。Ｈｕａｎｇ等¨ 利用小鼠黑色素瘤肺转移 和ＰＤ一１共表达，以Ｔｉｍ一３和ＰＤ一１途径结合为靶点 模型证实血管内皮细胞表达Ｔｉｍ．３增强了肿瘤细胞 在控制肿瘤的生长上有很高的活性。而我们前期 穿透血管以及在血液中的存活能力，从而促进肿瘤 研究显示，ＰＤ．Ｌ１作为一个负性调节分子在胃癌组 转移，本研究结果与之一致。因此，本研究结果提 织中呈高表达。。 。因此，以Ｔｉｍ．３和ＰＤ一１为联合 示Ｔｉｍ一３在胃癌的发生、发展过程中可能起到负性 靶点治疗胃癌需要进一步探讨。 调节作用。 总之，越来越多的研究表明Ｔｉｍ一３在调控Ｔｈｌ／／ 我们前期研究显示，ＣＤ８ Ｔ细胞在肿瘤微环境 Ｔｈ２细胞的免疫功能中发挥重要作用，人们已经注 中起到重要作用… 。Ｆｏｕｒｃａｄｅ等¨ 研究发现上调 意到Ｔｉｍ－３对过敏性皮炎、类风湿性关节炎等免疫 黑色素瘤患者Ｔｉｍ．３和ＰＤ．１的表达与肿瘤特殊抗 性疾病的影响，而Ｔｉｍ－３在肿瘤免疫调节中的作用 原ＣＤ８ Ｔ细胞的功能障碍有关。Ｔｉｍ一３在恶性黑 机制尚有待深入的研究。 色素瘤ＮＹ—ＥＳＯ．１特殊的ＣＤ８ Ｔ细胞上表达，因此 阻断Ｔｉｍ一３及其受体可以部分恢复ＮＹ．ＥＳＯ．１特殊 参考文献 的ＣＤ８ Ｔ细胞的数量和功能。本研究结果显示， ＣＤ８ Ｔ细胞中Ｔｉｍ一３表达与胃癌患者的性别、年 龄、肿瘤大小、淋巴结转移、浸润深度、组织学类型 均无关，仅与ＴＮＭ分期有关，可能由于Ｔｉｍ．３引起Ｔ 细胞功能障碍，从而导致肿瘤的发生。因此，Ｔｉｍ一３ 在胃癌组织中的表达情况可作为判断胃癌患者预 ・２２２・ ２０１２ ［３］ Ｓａｂａｔｏｓ ＣＡ，Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｉ Ｓ，Ｃｈａ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｉｍ－３ ａｎｄ Ｔｉｍ－３ ｌｉｇａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ｔ ｈｅｌｐｅｒ ｔｙｐｅ １ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ａｎｄ ｉｎｄｕｃ‘ ｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｒｉｐｈｅｒ￣ｔｏｌｅｒａｎｃｅ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００３，４（１１）： １１０２—１ｌ１Ｏ． ［４］ Ｓａｎｃｈｅｚ—Ｆｕｅｙｏ Ａ，Ｔｉａｎ Ｊ，Ｐｉｃａｒｅｌｌａ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｔｉｍ－３ ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｔ ｈｅｌｐｅｒ ｔｙｐｅ １－ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｕｔｏ－ａｎｄ ａｌｌｏｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ａｎｄ ｐｒｏ— ｍｏｔｅｓ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００３，４（１１）： １０９３—１１０１． ［５］ Ｚｈｕ Ｃ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＡＣ，Ｓｃｈｕｂａｒｔ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ Ｔｉｍ－３ ｌｉｇａｎｄ ｇａ— ｌｅｃｔｉｎ－９ ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ｔ ｈｅｌｐｅｒ ｔｙｐｅ １ ｉｍｍｕｎｉｔｙ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００５，６（１２）：１２４５—１２５２． ［６］ Ｓｉｍｍｏｎｓ ＷＪ，Ｋｏｎｅｒｕ Ｍ，Ｍｏｈｉｎｄｒｕ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｔｉｍ－３＋Ｔ—ｂｅｔ＋ ｔｕｍｏｒ—ｓｐｅｃｉｉｆｃ Ｔｈｌ ｃｅｌｌｓ ｃｏｌｏｃａｌｉｚｅ ｗｉｔｈ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆｍｕｒｉｎｅ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ［Ｊ］．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００５，１７４（３）： １４０５—１４１５． ［７］ Ｈｕ ＷＫ，Ｌｕ ＸＸ，Ｙａｎｇ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｈｌ—ｓｐｅｃｉｉｆｃ ｃｅｌｌ－・ｓｕ￣ａｅｅ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｉｍ－－３ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｉｎ ａ ｍｕｒｉｎｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ａｔｏｐｉｃ ａｓｔｈｍａ［Ｊ］．Ｊ Ａｓｔｈｍａ，２００９，４６（９）：８７２—８７７． ［８］ Ｗｕ ＱＷ，Ｃａｉ ＰＣ，Ｗａｎｇ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｆａｍｉｌｙ—ｂａｓｅｄ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｔｉｍ－１ ａｎｄ Ｔｉｍ－３ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｗｉｔｈ ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ ａｓｔｈｍａ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｔｒｉｏｓ［Ｊ］．ＩｎｔＡｒｃｈＡｌｌｅｒｇｙＩｍｍｕｎｏｌ，２００９，１５０（３）：２５２ ２６０． ［９］ Ｖａｎ ｄｅ Ｗｅｙｅｒ ＰＳ，Ｍｕｅｈｌｆｅｉｔ Ｍ，Ｋｌｏｓｅ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ａ ｈｉｇｈｌｙ ｃｏｎ— Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏ￣ｖ。Ｍａｒ．２０１２，Ｖｏ１．１７，Ｎｏ．３ ｓｅｒｖｅｄ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｏｆ Ｔｉｍ－３ ｉｓ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ ｕｐｏｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｉｔｓ ｌｉｇａｎｄ ｇａｌｅｃｔｉｎ－９［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，２００６，３５１ （２）：５７１—５７６． ［１０］Ｈｕａｎｇ Ｘ，Ｂａｉ Ｘ，Ｃａｏ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｌｙｍｐｈｏｍａ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ ｐｒｅｆｅｒ— ｅｎｔｉａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｓ Ｔｉｍ－３ ａｎｄ ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｌｙｍｐｈｏ－ ｍａ ｂｙ ｍｅｄｉａｔｉｎｇ ｉｍｍｕｎｅ ｅｖａｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，２０１０，２０７ （３）：５０５—５２０． ［１１］石红兵，蒋敬庭，吴昌平．ＣＤ８＋Ｔ细胞在胃癌组织中的表 达及其ｌ临床意义［Ｊ］．中华实验外科杂志，２０１１，２８（３）：３６１ —３６３． ［１２］ Ｆｏｕｒｃａｄｅ Ｊ，Ｓｕｎ Ｚ，Ｂｅｎａｌｌａｏｕａ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｉｍ一３ ａｎｄ ＰＤ一１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｕｍｏｒ ａｎｔｉｇｅｎ—ｓｐｅｃｉｉｆｃ ＣＤ８＋Ｔ ｃｅｌｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｅｌａｎｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ， ２０１０，２０７（１０）：２１７５—２１８６． ［１３］Ｓａｋｕｉｓｈｉ Ｋ，Ａｐｅｔｏｈ Ｌ，Ｓｕｌｌｉｖａｎ ＪＭ，ｅｔ ａ１．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｔｉｍ－３ ａｎｄ ＰＤ－１ ｐａｔｈｗａｙｓ ｔｏ ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔ ｃｅｌｌ ｅｘｈａｕｓｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｓｔｏｒｅ ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｉｔｙ［Ｊ］．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，２０１０，２０７（１０）：２１８７—２１９４． ［１４］ Ｗｕ Ｃ，Ｚｈｕ Ｙ，Ｊｉａｎｇ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ一１ ｌｉｇａｎｄ－１（ＰＤ—ＬＩ）ｉｎ ｇａｓｔｉｒｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ［Ｊ］．Ａｃｔａ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａ，２００６，１０８ （１）：１９—２４． 收稿日期：２０１１—１２—０６；修回日期：２０１２一Ｏ１—１１
