磷脂酶Cγ-2对B细胞的作用及临床应用

转化医学电子杂志（Ｅ⁃ＪＴｒａｎｓｌＭｅｄ）２０１８，５（４）

·综述·ＤＯＩ：１０．１２０９５／ｊ．ｉｓｓｎ．２０９５⁃６８９４．２０１８．０４．０１３

磷脂酶Ｃγ⁃２对Ｂ细胞的作用及临床应用

张亚玲１，牛卓娅１，王世伟１，贾　乾２，姚智燕３，刘　伟３

（１河北医科大学公共卫生学院，２河北省人民医院体检中心化验室，河北石家庄０５００５１；３河北医科大学基础医学院免疫学教研室，河北省重大疾病的免疫机制及干预重点实验室，河北石家庄０５００１７）

ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＣγ⁃２ｏｎＢｃｅｌｌａｎｄｉｔｓｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ

ＺＨＡＮＧＹａ⁃Ｌｉｎｇ１，ＮＩＵＺｈｕｏ⁃Ｙａ１，ＷＡＮＧＳｈｉ⁃Ｗｅｉ１，ＪＩＡＱｉａｎ２，ＹＡＯＺｈｉ⁃Ｙａｎ３，ＬＩＵＷｅｉ３

１

０５００５１，Ｃｈｉｎａ；３ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，ＢａｓｉｃＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅｏｆＨｅｂｅｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＩｍｍｕｎｅＭｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄＩｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎＫｅｙＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔｏｆＭａｊｏｒＤｉｓｅａｓｅｓｉｎＨｅｂｅｉｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｓｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ０５００１７，Ｃｈｉｎａ

ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈ，ＨｅｂｅｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，２ＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎＣｅｎｔｅｒ，ＨｅｂｅｉＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ

【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ＲｅｃｅｐｔｏｒｅｄｉｔｉｎｇｉｓｔｈｅｍａｉｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＢｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｉｍｍｕｎｅｔｏｌｅｒａｎｃｅ．Ａｌａｒｇｅｎｕｍｂｅｒｏｆｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｈａｔａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｅｄｉｔｉｎｇａｒｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ，ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉ⁃ｃｉｅｎｃｙｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ｉｎｗｈｉｃｈ，ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＣγ⁃２（ＰＬＣγ２）ｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｍｏｌｅｃｕｌｅｏｆｔｈｅｐｒｅ⁃ＢＣＲａｎｄＢＣＲｒｅｃｅｐｔｏｒｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎｐａｔｈ⁃ｐｒｏｖｉｄｅａｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｂａｓｉｓｆｏｒｅａｒｌｙｃｌｉｎｉｃａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅｓ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ＰＬＣγ⁃２；ｒｅｃｅｐｔｏｒｅｄｉｔｉｎｇ；ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅ；ｔｕｍｏｒ

ｗａｙｓａｎｄｐｌａｙｓａｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｒｏｌｅｉｎＢｃｅｌｌａｎｄｒｅｃｅｐｔｏｒｅｄｉｔｉｎｇ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＣγ⁃２，ｒｏｌｅｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒｅｄｉｔｉｎｇｃａｎ

【摘　要】受体编辑是Ｂ细胞免疫耐受发展的主要机制。大量研究表明，受体编辑异常与恶性肿瘤、自身免疫性疾病和免疫缺陷病的发病机制有关，其中磷脂酶Ｃγ⁃２（ＰＬＣγ２）是前ＢＣＲ和ＢＣＲ受体转导途径的重要分子，对Ｂ细胞及受体编辑起调节作用。因此，明确磷脂酶Ｃγ⁃２对受体编辑的作用可为相关疾病的早期临床诊断和治疗提供理论依据。【关键词】磷脂酶Ｃγ⁃２；受体编辑；自身免疫病；肿瘤【中图分类号】Ｒ５９３．２；Ｒ７３３．７２　　　【文献标识码】Ａ

０　引言

一个重要分子，所以磷脂酶Ｃγ⁃２在Ｂ淋巴细胞的形成和维持中有着重要作用［１］。

近年来，肿瘤和系统性红斑狼疮等自身免疫病的

免疫和细胞免疫都有着重要的作用。Ｂ淋巴细胞来源于骨髓的多能干细胞，其分化过程可以分为抗原非依赖期和抗原依赖期两个阶段，抗原非依赖期包括前Ｂ细胞、不成熟Ｂ细胞的分化过程，抗原依赖期是成熟Ｂ细胞发育成活化Ｂ细胞，继而分化成分泌抗体的浆细胞的过程。每个过程中，细胞膜表面都存在其特有的标志，主要是由免疫球蛋白基因编码和重排的蛋白分子，称为Ｂ细胞表面抗原受体（Ｂｃｅｌｌｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＢＣＲ），其主要功能在于特异性识别和结合抗原，与免疫细胞和免疫分子相互作用。ＢＣＲ的信号转导对Ｂ

Ｂ淋巴细胞是免疫系统的重要组成部分，对体液

发病率逐年增高。研究［２］表明，Ｂ细胞连接蛋白被磷酸酸化后，使ＰＬＣγ⁃２活化，影响ＢＣＲ介导的信号通路，改变ＢＣＲ的特异性，使免疫因子和面对不同抗原的抗体持续产生，从而维持自身免疫。Ｂ淋巴细胞的受体编辑主要意义在于使自身反应性Ｂ细胞不对自身抗原产生免疫应答，使其得以存活。如果受体编辑异常，会使自身耐受得到破坏，自身反应性Ｂ细胞不断被清除，是自身免疫性疾病产生的机制之一。此外，Ｃｈｅｎ等［３］的研究发现，ＰＬＣγ⁃２对于肿瘤细胞的凋亡也具有重要的影响。

细胞的发育和生存有着重大意义，其中磷脂酶Ｃγ⁃２是前Ｂ细胞受体（ｐｒｅ⁃ＢＣＲ）和ＢＣＲ信号转导途径的

收稿日期：２０１７－０９－１５；接受日期：２０１７－１０－３１

基金项目：河北省科技计划项目（１５２７７７２０１）；河北省博士后科研项目优资助项目（Ｂ２０１５００３０２９）作者简介：张亚玲。研究方向：细胞分子学。Ｅ⁃ｍａｉｌ：５９３１１９４０７＠ｑｑ．ｃｏｍ通讯作者：刘　伟。博士，副教授。Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｌｉｕｗｅｉｈｅｂｍｕ＠ｈｅｂｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ

转化医学电子杂志（Ｅ⁃ＪＴｒａｎｓｌＭｅｄ）２０１８，５（４）

５５

１　Ｂ淋巴细胞与受体编辑

路上的重要调节分子。

ＢＣＲ仅仅是由Ｉｇ重链基因重排所表达。随着重链基因的重排成功，Ｂ淋巴细胞进入第二阶段，即未成熟Ｂ细胞，轻链在此时也开始进行重排，Ｕ蛋白随之表达，从而使膜表面有了完整的ＩｇＭ分子，并可以和抗原结合。随后，未成熟Ｂ细胞从骨髓中流出进入脾脏及其周围免疫器官继续发育，先形成膜表面免疫分子为ＣＤ２１的过渡型Ｔ１和ＣＤ２１ＣＤ２３ＣＤ４４－ＩｇＤ＋的过渡性Ｔ２细胞，最后成为成熟Ｂ细胞［４］。在此过程Ｂ细胞的第一阶段是前Ｂ细胞，这一阶段的前

ｃｈａｉｎ，Ｌ）组成，其中编码Ｌ链的基因是κ和λ座位的基因，通过野生型和ＰＬＣγ⁃２缺失型小鼠的实验研究表明，ＰＬＣγ⁃２缺失会引起Ｉｇλ和Ｉｇκ基因第二次重排的损伤，此外，还发现ＰＬＣγ⁃２缺失损伤了ＢＣＲ诱导的ＲＡＧ的表达，而ＲＡＧ是Ｉｇ基因重排过程中所需要的酶。

最近研究［８］发现，缺乏ＰＬＣγ⁃２的小鼠、骨髓和脾脏中Ｂ细胞的轻链表达均减少，其原因是ＰＬＣγ⁃２ＢＣＲ是由重链（ｈｅａｖｅｃｈａｉｎ，Ｈ）和轻链（ｌｉｇｈｔ

中，部分未成熟Ｂ细胞会遇到存在于骨髓微环境的自身抗原识别并与其结合，使这些膜表面存在自身抗原受体的未成熟Ｂ细胞受到负向调控，从而被巨噬细胞迅速吞噬降解而无法运出骨髓外，使其克隆丢失，不能发育成熟。

除此之外，一些未成熟Ｂ细胞还可以通过Ｉｇ轻链基因的重排使产生新的特异性受体，从而使这些自身反应性Ｂ细胞在体内存活下来，Ｂ细胞的这个阳性选择的过程叫做受体编辑。

２　ＰＬＣγ⁃２与Ｂ淋巴细胞

２．１　ＰＬＣ⁃γ的分类与作用　磷脂酶是一类可以水解磷脂的酶类，是存在于胞浆膜上的一个关键酶，起着介导细胞信号传导通路的作用。目前发现在哺乳动物体内大约存在１２种ＰＬＣ的同工酶，包括β、γ、δ、ε和最新发现的Ｃγ⁃１（ＰＬＣγ⁃１）ζ和磷脂酶５个家族Ｃγ⁃２（ＰＬＣγ⁃２），其中磷脂酶Ｃ⁃γ有磷脂酶调节细ＰＬＣγ⁃１Ｔ号传导细胞、胞的存在于体内多种组织中作用，ＰＬＣ⁃γ⁃２主要存在，主要是起到了

两种。

于造血系统、，巨噬细胞等免疫细胞中同时在Ｂ细胞的分化成熟中有重要作用，影响ＢＣＲ介导的信［５］２．２　ＰＬＣγ⁃２对Ｂ细胞的调节作用　ＰＬＣγ⁃２的活化。

主要是通过蛋白酪氨酸激酶ＰＴＫ）的磷脂酰肌醇二磷酸的途径。活化的（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌＰＬＣγ⁃２（ｐｒｏｔｅｉｎ可以水解细胞膜表面ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ，ＰＩＰ２）ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ２，ｐｈａｔｅ，生ＩＰ３）成和二酰甘油第二信使三（ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ，磷酸肌醇（ｉｎｏｓｉｔｏｌＤＡＧ）ｔｒｉｐｈｏｓ⁃［６］Ｓｈｅｒｗｏｏｄ。在，可与内质网上的等［７］的研究中发现，ＩＰ３是一种钙离子调节信号ＩＰ３受体结合，从而促进钙离子的释放，调节细胞内钙离子的通路。ＤＡＧ可以激活蛋白激酶Ｃ（ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＣ，ＰＫＣ），产生一系列生化反应，对细胞进行生长调节，促使Ｂ细胞的成熟和分化。因此磷脂酶Ｃγ⁃２是Ｂ细胞生长发育信号通的缺陷不能激活调节轻链的基因，同样前Ｂ细胞轻链的重排也会受到影响（ｐｒｅ⁃ＢＣＲ）。从而使表达前Ｂ细胞受体自身反应性基因的二次重排Ｂ细胞的ＢＣＲ（不能发生特异性的改变即受体编辑）受到影响，，使与自身抗原结合的自身反应性Ｂ细胞被巨噬细胞吞噬。

３　ＰＬＣγ⁃２与临床常见疾病及其靶向治疗

磷脂酶Ｃγ⁃２是Ｂ淋巴细胞分化发育信号传导中的关键分子，尤其在前ＢＣＲ和ＢＣＲ形成过程中起着重要的信号传导作用，而且其靶向几种促增殖因子，如核因子κＢ（ＮＦκＢ），Ｒａｓ和Ａｋｔ，此外，ＰＬＣγ⁃２还涉及Ｂ细胞表面受体的耦合［９］Ｔ、Ｂ研究［１０］发现，在ＳＬＥ等自身免疫性疾病患者的

。

性异常细胞。、在对浆细胞和其他免疫细胞中ＢＣＲ的反应中，Ｓｒｃ和Ｓｙｋ，酪氨酸激酶活相关激酶能够调节部分重叠蛋白的酪氨酸磷酸化，而ＰＬＣ⁃γ２是形成Ｓｒｃ的特定底物。信号通路异常在自身免疫性疾病中发挥重要作用，倘若可以从抑制ＰＬＣγ⁃２活性入手，靶向治疗可能将成为治愈相关疾病患者的一个重要的突破口。

３．１　ＰＬＣγ⁃２与ＳＬＥ　系统性红斑狼疮（ｓｙｓｔｅｍｉｃｌｕｐｕｓ病，以产生多种自身抗体ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ，ＳＬＥ）、免疫复合物是一种慢性自身免疫性疾、多器官免疫性炎症为特征，外周血单个核细胞凋亡增加，但凋亡小体清除障碍。ＳＬＥ患者中Ｔ、Ｂ细胞异常活化导致细胞因子、自身抗体持续产生，这对自身免疫反应的启动及维持至关重要［１１］当Ｂ细胞连接蛋白。

（如ＳＬＰ⁃６５、ＢＡＳＨ）被Ｓｙｋ磷

酸化后，可激活Ｂｒｕｔｏｎ酪氨酸激酶（Ｂｔｋ）、活化ＰＬＣγ⁃２进行信号传导。Ｋｉｔａｕｒａ等［１２］研究发现ＳＬＥ中Ｓｙｋ的酪氨酸磷酸化及ＰＬＣγ⁃２表达增强。ＰＬＣγ⁃２表达增强与皮肤损害具有相关性，这是因为ＰＬＣγ⁃２的活化

５６

转化医学电子杂志（Ｅ⁃ＪＴｒａｎｓｌＭｅｄ）２０１８，５（４）

在Ｆｃ⁃γ受体介导的皮肤免疫反应中起到了不可缺少的作用。

ＳＬＥ，多为酪氨酸酶抑制剂，从而抑制了ＰＬＣγ⁃２的活

目前已有十多种信号转导抑制药用于临床治疗

成ＢＴＫ旁路途径，这一发现提供了Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ耐药性的潜在机制，并确定针对这种突变的替代疗法。研究结果［２１］表明，复发患者中存在ＰＬＣγ⁃２Ｒ６６５Ｗ的错义点突变，过表达ＰＬＣγ⁃２Ｒ６６５Ｗ突变使ＢＣＲ扩增下游信号传导的能力增强，超表达ＰＬＣγ⁃２不再需要ＢＣＲ信号通路中的ＢＴＫ，药物靶向ＳＹＫ和ＬＹＮ可以消除超型ＰＬＣγ⁃２，ＳＹＫ和ＬＹＮ靶向治疗可防止Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ产生耐药性，从而阻断ＢＣＲ信号传导。

３．４　ＰＬＣγ⁃２与其他肿瘤　有研究［２２］发现，ＰＬＣγ⁃２在喉癌组织中的表达较癌旁组织中的表达明显增高，化，影响了ＢＣＲ的二次重排，例如Ｓｙｋ抑制药Ｒ４０６、Ｒ７８８，在动物实验中狼疮鼠蛋白尿的发生时间延长，减少了肾损伤，避免了皮肤损害，有确定的治疗作用；表皮生长因子（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ）抑制药甲磺酸伊马替尼同样可以使狼疮鼠肾蛋白尿延期出现，生存期延长［１３］，但是酪氨酸激酶抑制药在ＳＬＥ治疗中仍存在局限性，如用药后严重副作用，治疗不稳定性等。

３．２　ＰＬＣγ⁃２与ＤＬＢＣＬ　Ｈｕｙｎｈ等［９］发现ＰＬＣγ⁃２在６３％的弥漫性大ＤＬＢＣＬ）Ｂ病例中表达上调细胞淋巴瘤（ｄｉｆｆｕｓｅ，而且ｌａｒｇｅＰＬＣγ⁃２Ｂｃｅｌｌ高表达与更高的总生存率相关ｌｙｍｐｈｏｍａ，。因此，抑制ＰＬＣγ２的

可能是淋巴瘤治疗的新靶点。

ＰＭＡ目前研究［１４］发现ＰＬＣ抑制剂Ｕ７３１２２可以抑制

诱导凋亡和诱导的人类促细胞Ｇ０／Ｇ１细胞周期停滞Ｕ９３７细胞分化成巨噬细胞，加入ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ，或Ｓｒｃ抑制剂ｐｐ２共同治疗与单独使用。

Ｕ７３１２２相比，对细胞增殖具有调节作用

［１２］

３．３　ＰＬＣγ⁃２与慢性淋巴细胞性白血病　慢性淋巴细胞白血病（ｃｈｒｏｎｉｃｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ，ＣＬＬ）是一种淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病，其特征在于微环境依赖性Ｂ细胞受体组成了通路的活化［９，１２］型靶向治疗消除ＢＣＲ整合激酶已经显示出了明显的。新临床效果［１５］置中可能用于年轻患者

Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ。

是一种ＢＣＲ［１６］

靶向治疗药物（在一线设

价结合），其在半胱氨酸４８１处共

ｔｙｒｏｓｉｎｅＢｒｕｔｏｎ和ＳＹＫ定向自动磷酸化ｋｉｎａｓｅ，丙种球蛋白血症酪氨酸激酶ＢＴＫ），防止了其，从而防止ＳＨ３ＰＬＣγ⁃２结构域的（Ｂｒｕｔｏｎ􀆳ｓ的下游激ＬＹＮＰＬＣγ⁃２活，进而阻止下游的突变可能会导致ＢＣＲ信号Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ。然而，的耐药性由于ＢＴＫ和，／或

［１７］

少数情况下ＢＴＫ及其直接下游ＰＬＣγ⁃２获得性突变在导致Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ受阻

［１８］

Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ共价结合的激活需要，从。而ＢＴＫ抑制中的ＢＴＫ１４该药物Ｃ４８１Ｓ的合作发挥突变阻碍

作，潜在的用

［１９］

鉴于传统ＰＬＣγ⁃２。

分子机制可使突变的ＰＬＣγ⁃２绕过ＢＴＫ抑制来治疗对抗Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ耐药性。

ＳＹＫ根据实验

［２０］

和ＬＹＮ的功能依赖性与突变型发现ＰＬＣγ⁃２的Ｒ６６５ＷＰＬＣγ⁃２突变体对

配合形

两者间差别有统计学意义（Ｐ≤０．０５），即ＰＬＣγ⁃２在喉癌组织中高表达，且与喉癌的临床分期、病理分级和淋巴转移关系亲密，与年龄有关。肿瘤的临床侵占规模越广，伴随淋巴转移，ＰＬＣγ⁃２表达越高。现已发现癌细胞功能可被ＰＬＣγ⁃２调节，如ＰＬＣ抑制鳞状细胞癌肿瘤起始细胞的增殖和存活［２３］诱导胃癌细胞凋亡等，这也表明它代表了抗癌药物开

，ＰＬＣγ⁃２在ＴＰＡ发的重要治疗靶标。

目前中药在治疗肿瘤方面正发挥积极的作用［２４］（ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ，，例如：黄连，黄连中主要活性成分为黄连素癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒＢＢＲ）。ｃａｒｃｉｎｏｍａ，研究证实ＨＣＣ），黄连素对肝细胞性肝具有抑制作用，其机制与诱导细胞凋亡有关ＢＢＲ抑制可以抑制ＰＬＣ⁃γ的磷酸化过程ＰＬＣ⁃γ的表达。Ｗｅｓｔｅｒｎ，抑制信号通路的传导以，提示黄连素可能通过Ｂｌｏｔ实验证实，阻止肝癌细胞的侵袭。

４　小结与展望

ＢＢ淋巴细胞组群是免疫系统的重要组成部分，

重排改变了细胞在发育过程中通过Ｂ淋巴细胞膜上表面受体的特异性Ｉｇ重链和轻链基因的二次，从而丰富了整个Ｂ细胞库。同样那些存在于胞浆膜上重要的通路调节分子的正常运作也非常重要，磷脂酶Ｃγ⁃２也影响作为这些调节分子的一个重要组成部分Ｂ细胞的受体编辑。如果能正确利用这一点，同时进行靶向治疗，有效控制Ｂ细胞群的受体编辑，并结合临床实际情况，那么对于治疗由于基因错误的重排所导致的各种疾病，如肿瘤、免疫缺陷病、系统性红斑狼疮等自身免疫病将具有重大意义。【参考文献】

［１］ＡｌｂｉｔａｒｆｏｒｔｈｅＡ，ｄｅｔｅｃｔｉｏｎＭａＷ，ｏｆＤｅｄｉｏｓｍｕｔａｔｉｏｎｓＩ，ｅｔｉｎａｌ．ＢＴＫＵｓｉｎｇａｎｄｈｉｇｈ⁃ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙＰＬＣγ２ｇｅｎｅｓｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ

ｉｎｃｅｌｌｕｌａｒ

转化医学电子杂志（Ｅ⁃ＪＴｒａｎｓｌＭｅｄ）２０１８，５（４）

ａｎｄｃｅｌｌ⁃ｆｒｅｅＤＮＡａｎｄｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｔｒｅａｔｅｄ［２］ＫｏｒｉｎｅｋＭ，ＣｈｅｎＫＭ，ＪｉａｎｇＹＨ，ｅｔａｌ．Ａｎｔｉ⁃ａｌｌｅｒｇｉｃｐｏｔｅｎｔｉａｌｏｆ

Ｔｙｐｈｏｎｉｕｍｂｌｕｍｅｉ：ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｄｅｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎｖｉａｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰＩ３Ｋ／ＰＬＣγ２ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎａｎｄｃａｌｃｉｕｍｉｎｆｌｕｘ［Ｊ］．Ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｗｉｔｈＢＴＫｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８（１１）：１７９３６－１７９４４．

５７

［１４］ＺｈｕＬ，ＹｕａｎＣ，ＭａＹ，ｅｔａｌ．Ａｎｔｉ⁃ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆ

ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ６２２－６２７．

ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ

ａｎｄ

ＬＰＳ⁃ｉｎｄｕｃｅｄ

ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＣｉｎｈｉｂｉｔｏｒＵ７３１２２：Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｍｏｎｏｃｙｔｅ⁃ｔｏ⁃ｃｙｔｏｋｉｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１５，２９（２）：

ｐｒｏ⁃ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ

［３］ＣｈｅｎＸ，ＬｖＱ，ＬｉｕＹ，ｅｔａｌ．Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｏｆｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ

Ａｄ⁃ｒａｔＰＬＣγ２ａｎｄｉｔｓｅｆｆｅｃｔｓｏｎａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｒａｔｌｉｖｅｒｃｅｌｌＢＲＬ⁃３Ａｉｎｖｉｔｒｏ［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｏｌＢｉｏｌ（Ｎｏｉｓｙ⁃ｌｅ⁃ｇｒａｎｄ），２０１６，６２（１１）：４５－５０．

２０１６，２３（１４）：１７０６－１７１５．

［１５］ＧａｉｄａｎｏＧ，Ｆｏ􀅣Ｒ，Ｄａｌｌａ⁃ＦａｖｅｒａＲ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆ

３４３２－３４３８．

ｃｈｒｏｎｉｃｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，２０１２，１２２（１０）：

［４］ＳｕｒｙａｎｉＳ，ＦｕｌｃｈｅｒＤＡ，Ｓａｎｔｎｅｒ⁃ＮａｎａｎＢ，ｅｔａｌ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ

［１６］ＨｅｒｉｓｈａｎｕＹ，Ｐｅｒｅｚ⁃ＧａｌａｎＰ，ＬｉｕＤ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｌｙｍｐｈｎｏｄｅ

ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｐｒｏｍｏｔｅｓＢ⁃ｃｅｌｌｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｇｎａｌｉｎｇ，ＮＦ⁃ｋａｐｐａＢｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣＤ２１ｈｕｍａｎｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｌｙＢｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１０，１１５（３）：

ａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ

［５］５１９ｄｉｓｔｉｎｃｔＨａｊｉｃｅｋ－５２９．

ｓｕｂｓｅｔｓｏｆｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ⁃ｉｎｄｕｃｅｄＮ，ＣｈａｒｐｅｎｔｉｅｒＴＨ，ＲｕｓｈＪＲ，ｅｔａｌ．［６］Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１３，５２（２８）：４８１０ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＳｔｅｅｌｍａｎ－４８１９．

ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＡｕｔｏｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎＣ⁃γｉｓｏｚｙｍｅｓ［Ｊ］．ａｎｄ

ｔｈｅｓｕｒｖｉｖａｌＩＰ３／ＺＡ，ｄｕｒｉｎｇＤＡＧＴｏｌｓｔｙｋｈｐａｔｈｗａｙＧＰ，ｎａｎｏｓｅｃｏｎｄｉｎＥｓｔｌａｃｋｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＬＥ，ｅｔｅｌｅｃｔｒｉｃｃａｌｃｉｕｍａｌ．ＴｈｅｒｅｌｅａｓｅｒｏｌｅｏｆＰＩＰ２ａｎｄａｎｄ

ｃｅｌｌＰｈｏｎｔｏｎｉｃｓＷｅｓｔ，２０１５：９３２６１１ＡｒｉｚｏｎｏＭ，Ｈｉｓａｔｓｕｎｅ－９３２６１１ｐｕｌｓｅａｎｄｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌＣ，－６．

ｅｘｐｏｓｕｒｅｓ［Ｊ］．ＳＰＩＥ⁃［７］ＳｈｅｒｗｏｏｄＭＷ，ｅｔａｌ．ＡｓｔｒｏｃｙｔｉｃＬＴＰ［Ｊ］．ＩＰ３Ｒｓ：

２０１７，６５（３）：５０２ＣｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｔｏＣａ２＋－５１３．

ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇＧｌｉａ，

［８］ＢａｉＬ，ｇｅｎｅＣｈｅｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎＹ，ＨｅＹ，ａｎｄｅｔｒｅｃｅｐｔｏｒａｌ．Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅｅｄｉｔｉｎｇ［Ｊ］．Ｃ２ＭｏｌｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓＣｅｌｌＢｉｏ，２００７，

ｔｏｌｉｇｈｔ⁃

［９］２７（１７）：５９５７ｃｈａｉｎ－５９６７．

ｐｒｏ⁃ｓｕｒｖｉｖａｌＨｕｙｎｈＭＱ，ｆｕｎｃｔｉｏｎＧｏβｍａｎｎｏｆＪ，ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＧａｔｔｅｎｌöｅｈｎｅｒＣγ２Ｓ，ｉｎｅｔｄｉｆｆｕｓｅａｌ．ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌａｒｇｅＢ⁃ｃｅｌｌ

ａｎｄ

ｌｙｍｐｈｏｍａ［Ｊ］．ｒｅｃｅｐｔｏｒＯｒｍｅＪＪ，ｔｙｒｏｓｉｎｅＤｕＬｅｕｋＹ，ｋｉｎａｓｅＶａｎａｒｓａＬｙｍｐｈｏｍａ，２０１５，５６（４）：１０８８ｂｙＡＤＡＭＫ，ｅｔｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅｓａｌ．Ｈｅｉｇｈｔｅｎｅｄ－１０９５．

ｍａｙｃｌｅａｖａｇｅｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｏｆＡｘｌ

ｄｉｓｅａｓｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎＳＬＥ［Ｊ］．ＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌ，２０１６，１６９：５８－６８．

ｔｏ

ＳｃｈａｄｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎＡ，ｏｆＷａｌｌｉｓｅｒｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＣ，ＷｉｓｔＣ⁃γ２Ｍ，ｉｎｅｔａｌ．ｔｈｅＣｏｏｌ⁃ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄ

ＰＬＡＩＤ［Ｊ］．ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌ，２０１６，２８（９）：１２３７ｈｕｍａｎ－１２５１．

ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙｄｉｓｅａｓｅ

ＫｉｔａｕｒａｔｏｌｅｒａｎｃｅＹ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，ｐｒｏｇｒａｍｓＪａｎｇＩＫ，ｂｙＷａｎｇｕｂｉｑｕｉｔｉｎＹ，ｅｔａｌ．ｌｉｇａｓｅｓＣｏｎｔｒｏｌＣｂｌｏｆｔｈｅａｎｄＢＣｂｌ⁃ｂｃｅｌｌ⁃ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ

［ＳｈａｏｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓＷＨ，２００７，２６ＣｏｈｅｎＰＬ．（５）：５６７Ｔｈｅｒｏｌｅ－５７８．

Ｊ］．ｏｆｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｓＲｅｖＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌ，２０１４，１０（５）：５７３ａｎｄｔｈｅｉｒｐｏｔｅｎｔｉａｌａｓｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｉｎｓｙｓｔｅｍｉｃｌｕｐｕｓ

－５８２．

ｔａｒｇｅｔｓ［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｔＢｌｏｏｄ，２０１１，１１７（２）：５６３ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ａｎｄｔｕｍｏｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ－５７４．

ｉｎｃｈｒｏｎｉｃｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］．［１７］ｐａｔｈｗａｙＷｏｙａｃｈＪＡ，ＪｏｈｎｓｏｎＡＪ，ＢｙｒｄＪＣ．ＴｈｅＪ］．Ｂ⁃ｃｅｌｌＢｌｏｏｄ，２０１２，１２０（ｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｇｎａｌｉｎｇ

１１７５－１１８４．

ａｓａｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｉｎＣＬＬ［６）：

［１８］ＲｏｂａｋｔｈｅｅｒａＴ，ｏｆＳｔｉｌｇｅｎｂａｕｅｒｎｏｖｅｌａｇｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｓ，ＴｅｄｅｓｃｈｉＣａｎｃｅｒＡ．ＴｒｅａｔＦｒｏｎｔ⁃ｌｉｎｅＲｅｖ，２０１７，５３：７０ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆ－７８．

ＣＬＬｉｎ［１９］ＡｈｎｉｂｒｕｔｉｎｉｂＩＥ，ＵｎｄｅｒｂａｙｅｖｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎＣ，ｃｈｒｏｎｉｃＡｌｂｉｔａｒｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃＡ，ｅｔａｌ．Ｃｌｏｎａｌｌｅｕｋｅｍｉａｅｖｏｌｕｔｉｏｎ［Ｊ］．ｌｅａｄｉｎｇＢｌｏｏｄ，

ｔｏ

［２０］２０１７，１２９（１１）：１４６９Ｗｏｙａｃｈ－１４７９．

ｔｈｅＢｒｕｔｏｎ􀆳ｓＪＡ，ｔｙｒｏｓｉｎｅＦｕｒｍａｎｋｉｎａｓｅＲＲ，ＬｉｕＴＭ，ｅｔａｌ．Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｆｏｒ

２０１４，３７０（２４）：２２８６－２２９４．

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｉｂｒｕｔｉｎｉｂ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．

［２１］ＬｉｕｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＴＭ，ＷｏｙａｃｈＣ，γ２ＪＡ，ａｃｑｕｉｒｅｄＺｈｏｎｇｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎＹ，ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｅｔａｌ．Ｈｙｐｅｒｍｏｒｐｈｉｃａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣＬＬｍｕｔａｔｉｏｎｏｆ

Ｂｌｏｏｄ，ｃｏｎｆｅｒｓ２０１５，

ＢＴＫ

［２２］Ｗａｎｇ１２６（１）：６１ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ１２⁃ＬＯＸＪ，Ｌｉ－ｐａｓｓｗａｙＸ，６８．

ｕｐｏｎＢ⁃ｃｅｌｌＸｕｉｎＯ，ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃｅｔａｌ．Ｔｈｅｒｏｌｅａｃｉｄａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｉｎｄｕｃｅｄｂｙｏｆ

ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＬｉｎ１３５５Ｃｈｕｎｇ－１３５９．

ＥｒＢｉＣγ⁃２ＹａｎｉｎＨｏｕｌａｒｙｎｇｅａｌＴｏｕＪｉｎｇｓｑｕａｍｏｕｓＷａｉＫｅＺａｃｅｌｌＺｈｉ，２０１３，２７（２４）：

ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．

［２３］Ｃｅｃｃｈｅｔｔｉｃｈｏｌｉｎｅ⁃ｓｐｅｃｉｆｉｃＳ，ＢｏｒｔｏｌｏｍａｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＩ，ＦｅｒｒＩｃＲ，ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｓｅｔａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｗｉｔｈｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ⁃

ａｎｄｏｎｅ，２０１５，１０（９）：ｅ０１３６１２０．

ｓｕｒｖｉｖａｌｏｆｔｕｍｏｒｉｎｉｔｉａｔｉｎｇｃｅｌｌｓｉｎｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｐｌｏｓ［２４］ＱｉＣｈｉｎｅｓｅＦ，ＺｈａｏＬ，ＺｈｏｕｃａｎｃｅｒｍｅｄｉｃｉｎｅａｓａｎＡ，ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅｅｔａｌ．Ｔｈｅｔｈｅｒａｐｙａｄｖａｎｔａｇｅｓｉｎｔｈｅｏｆｕｓｉｎｇｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ

Ｔｒｅｎｄｓ，２０１５，９（１）：１６ｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｓｔｅａｄ－ｏｆ３４．

ｏｎｌｙｔｅｒｍｉｎａｌｓｔａｇｅｏｆｃａｎｃｅｒ［ｗｈｏｌｅＪ］．ｃｏｕｒｓｅＢｉｏｓｃｉｏｆ［１０］［１１］［１２］［１３］