(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 108210498 A(43)申请公布日 2018.06.29
(21)申请号 201711337649.2(22)申请日 2017.12.14
(66)本国优先权数据
201611157799.0 2016.12.15 CN
(71)申请人 江苏恒瑞医药股份有限公司
地址 222047 江苏省连云港市经济技术开
发区昆仑山路7号(72)发明人 陈昊 卢韵 潘晓晨 张强 (74)专利代理机构 北京戈程知识产权代理有限
公司 11314
代理人 程伟(51)Int.Cl.
A61K 31/519(2006.01)A61K 9/22(2006.01)A61P 9/10(2006.01)
(54)发明名称
一种替格瑞洛的缓释制剂(57)摘要
本发明涉及一种替格瑞洛的缓释制剂。具体而言，本发明涉及的替格瑞洛缓释制剂适用于每日口服一次，同时在片剂在破坏后可以达到迅速释药的效果。本发明一日一次的给药的释放片剂可以减少服用次数，从而可以改善患者服药的依从性，降低由于患者漏服替格瑞洛而引起的急性血栓形成而导致的心梗或中风的风险，同时本发明的片剂在首次服用时将片剂掰开以满足患者给予负荷剂量从而达到迅速起效的目的。
权利要求书1页 说明书6页 附图2页
CN 108210498 ACN 108210498 A
权 利 要 求 书
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1.一种替格瑞洛的缓释制剂，其适于一日一次给药，所述的缓释制剂破坏后可以达到与相同药量的速释片剂相同的释放效果。
2.根据权利要求1所述的替格瑞洛的缓释制剂，包含速释片芯、缓释包衣层、肠溶包衣层和含药层。
3.根据权利要求2所述的替格瑞洛的缓释制剂，其特征在于从片芯开始由内到外依次包裹缓释包衣层、肠溶包衣层和含药层。
4.根据权利要求1所述的替格瑞洛的缓释制剂，其释放度测定采用0.2％吐温80的0.1NHCL的溶出介质考察2小时，而后转移至0.2％吐温80的pH6.8的溶出介质中考药物释放情况，其在0.2％吐温80的0.1NHCL的溶出介质中测试溶出行为，在2小时累积释放不低于15％，其在0.2％吐温80的pH6.8磷酸盐缓冲液的溶出介质中测试溶出行为在4小时的累积释放不大于70％。
5.根据权利要求2所述的替格瑞洛的缓释制剂，其特征在于所述速释片芯含有替格瑞洛和制剂上可接受的赋形剂，其中所述赋形剂包括稀释剂、粘合剂或润滑剂中的一种或它们的任意组合；优选所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢钙中的一种或几种；优选粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或几种；优选所述润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、氢化植物油中的一种或几种，优选硬脂酸镁。
6.根据权利要求2所述的替格瑞洛的缓释制剂，其中所述的缓释包衣层的包衣材料选自乙基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂RS、丙烯酸树脂RL中的一种或几种。
7.根据权利要求2所述的替格瑞洛的缓释制剂，其中所述的缓释包衣层的包衣材料选自乙基纤维素、醋酸纤维素中的一种或几种；且缓释包衣层还含有致孔剂，优选所述致孔剂为羟丙甲纤维素、聚乙二醇中的一种或几种。
8.根据权利要求2所述的替格瑞洛的缓释制剂，其中所述肠溶包衣层的肠溶材料选自邻苯二甲酸醋酸纤维素、丙烯酸树脂、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、优选丙烯酸树脂L100和丙烯酸树脂S100。
9.根据权利要求2所述的替格瑞洛的缓释制剂，其中所述含药层包含替格瑞洛和粘合剂，所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素和聚维酮的一种或几种，优先为羟丙基纤维素。
10.根据权利要求2所述的替格瑞洛的缓释制剂，其特征在于所述缓释包衣层在制剂中所占的重量比为3％至20％，优选5％至15％，最优选8％至10％。
11.根据权利要求2所述的替格瑞洛的缓释制剂，其特征在于所述肠溶包衣层在制剂中所占的重量比为2％至20％，优选5％至15％，最优选10％。
12.根据权利要求2-11任意一项所述的替格瑞洛的缓释制剂，其特征在于其中所述的含药层与速释片芯中替格瑞洛的重量比为1：1至1：10，优选2：3至1：9，更优选1：2至1：6，最优选1：2至1：4。
13.根据权利要求1－12任意一项所述的替格瑞洛的缓释制剂，其为片剂。
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说 明 书
一种替格瑞洛的缓释制剂
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技术领域
[0001]本发明涉及一种替格瑞洛的缓释制剂，其适用于每日口服一次，同时在片剂在破坏后可以达到迅速释药的效果。
背景技术
[0002]替格瑞洛是一种血小板聚集抑制剂，是一种新型的环戊基三唑嘧啶类(CPTP)口服抗血小板药物。化学名为：1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯)环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，分子式为C23H28F2N6O4S，结构式如下：
[0003]
本品用于急性冠脉综合征(不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死)患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。[0005]替格瑞洛为化学分类环戊基三唑嘧啶(CPTP)的一员，CPTP是一种选择性二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，作用于P2Y12ADP受体，以抑制ADP介导的血小板活化和聚集，与噻吩并吡啶类药物(如氯吡格雷)的作用机制相似。但不同的是，替格瑞洛与血小板P2Y12ADP受体之间的相互作用具有可逆性，没有构象改变和信号传递，并且在停药后血液中的血小板功能也随之快速恢复。
[0006]替格瑞洛的药代动力学呈线性，直至1260mg，替格瑞洛和活性代谢产物(AR-C124910XX)暴露量与剂量基本成正比。[0007]替格瑞洛口服后迅速吸收，中位tmax约为1.5小时。由于替格瑞洛为非前体药物，直接作用于P2Y12受体，无须经肝脏代谢激活，可快速生成其主要循环代谢产物AR-C124910XX。药物本身及其代谢产物均有活性，因此不但可快速且强效地抑制ADP介导的血小板聚集，且有效性不受肝脏CYP 2C19基因多态性影响。替格瑞洛主要通过肝代谢消除。通过服用放射标记的替格瑞洛，测得放射物的平均回收率约为84％(粪便中含有58％，尿液中含有26％)。替格瑞洛的平均t1/2约为7小时，活性代谢产物为9小时。
[0008]替格瑞洛的药代动力学和药效学数据的相关性已经有文献进行了报道，研究显示出保持一定的替格瑞洛的血浆浓度即可以提供90％或更大的血小板抑制率。目前上市的速释制剂血药浓度波动明显，为了降低波峰的血药浓度，市售剂量仅可维持12小时的药效，需要一日二次给药以保证药物的疗效。
[0009]ONSET/OFFSET研究中接受阿司匹林治疗的稳定性冠心病患者中，替格瑞洛显示出
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[0004]
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说 明 书
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快速起效的药理作用，替格瑞洛180mg负荷剂量给药0.5小时后平均血小板聚集抑制(IPA)达41％，给药2－4小时后达到最大的IPA作用89％，此作用可保持2－8小时。[0010]为了减少服用次数，从而可以改善患者服药的依从性，降低由于患者漏服替格瑞洛而引起的急性血栓形成而导致的心梗或中风的风险，将替格瑞洛制备成一日一次的给药形式是必要的。
[0011]专利CN102657629A涉及到一种替格瑞洛缓释片系统及制备方法，该专利采用羟丙甲纤维素或羟丙基纤维素作为缓释材料进行替格瑞洛缓释组合物的制备，可以达到一日一次给药的效果。
[0012]然而对于急性冠脉综合征患者，需要首次给予负荷剂量180mg，以便药物迅速起效。阿斯利康开发的替格瑞洛速释片(规格：90mg)推荐剂量为首次给药2片(180mg)，而后每次给药1片，一天两次。对于这些患者，需要同时购买速释制剂和缓释制剂，而速释制剂却只能使用一次，会造成大量的浪费。[0013]因此，开发出了一种给药剂型可以达到一日一次给药，且同时可以满足首次给予负荷剂量的需要，不需同时购买速释和缓释制剂，以避免造成浪费十分必要。发明内容
[0014]本发明的目的在于提供一种替格瑞洛缓释片，以降低血药浓度的峰谷现象，从而提高药物疗效和用药安全性，减少服药次数从而提高患者顺应性，并且缓释片在破坏后(例如用手掰开)可以达到迅速释放的效果，同时满足首次给予负荷剂量的需要。
[0015]本发明采用速释片芯包裹不同功能的包衣材料以达到一日一次血药浓度平稳的效果并保证药效。片剂在破坏后(例如用手掰开)，速释片芯外的包衣膜被破坏，从而达到快速释放的效果，以此满足首次给予负荷剂量的需要。优选地，片剂在破坏后可以与相同药量的速释片剂相同的释放效果。此处相同的释放效果是指本发明的片剂在破坏后(例如用手掰开)可以与原研产品倍林达相近的体外释放效果，进而达到体内的生物等效。
[0016]本发明的缓释片在释放初期保证具有药物的一定释放以保证药物迅速起效，在12小时以上能维持血药浓度在一定水平，以保证药效指标血小板抑制率维持在一定水平。具体地，本发明提供了一种替格瑞洛缓释片，它含有替格瑞洛速释片芯和不同功能的包衣层，其中所述不同功能的包衣层包含缓释包衣层、肠溶包衣层和含药层，优选的，所述的缓释片从片芯开始由内到外依次包裹缓释包衣层、肠溶包衣层和含药层。[0017]本发明通过对大量缓释/肠溶包衣材料进行了筛选考察，试验单纯使用一种包衣层，难以达到前期突释、中间平稳释放以及后期基本释放完全的效果。但是发明人出乎意料地发现采用通过速释片芯外依次包裹缓释层、肠溶层和含药层的技术手段可以实现预想的体外释放效果，满足该药物体内血药浓度和药效的要求。同时对获得的片剂掰开后可以达到与速释制剂相当的体外释放效果。
[0018]本发明优选地缓释片释放度测定采用0.2％吐温80的0.1NHCL的溶出介质考察2小时，而后转移至0.2％吐温80的pH6.8的溶出介质中考药物释放情况，其在0.2％吐温80的0.1NHCL的溶出介质中测试溶出行为，在2小时累积释放不低于15％。其在0.2％吐温80的pH6.8磷酸盐缓冲液的溶出介质中测试溶出行为在4小时的累积释放不大于70％。[0019]本发明所述的速释片芯在摄入后立即释放，所述的替格瑞洛速释片芯中含有制剂
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说 明 书
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上可接受的赋形剂，其中所述赋形剂包括稀释剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂中的一种或它们的任意组合。其中所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢钙中的一种或几种。所述崩解剂选自羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素纳、交联聚维酮中的一种或几种。其中所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或几种。所述润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、氢化植物油中的一种或几种，优选硬脂酸镁。[0020]本发明的替格瑞洛的速释片芯的替格瑞洛含量为50mg～200mg，优先为60mg～180mg，更优选为80mg～160mg。
[0021]本发明所述的缓释包衣层包含不溶性包衣材料和致孔剂。所述的不溶性包衣材料选自乙基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂RS、丙烯酸树脂RL。所述的致孔剂为羟丙甲基纤维素和聚乙二醇。其中所述缓释包衣层在制剂中所占的重量比为3％至20％，优选5％至15％，最优选8％至10％。
[0022]本发明所述的肠溶包衣层在大于或等于5.5的pH水平具有溶解的延迟释放的效果，其中采用的肠溶材料选自邻苯二甲酸醋酸纤维素、丙烯酸树脂、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、优选丙烯酸树脂L100和丙烯酸树脂S100。其中所述肠溶包衣层在制剂中所占的重量比为2％至20％，优选5％至15％，最优选10％。[0023]本发明所述的替格瑞洛片剂，其中所述含药层包含替格瑞洛和粘合剂，所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素和聚维酮的一种或几种，优先为羟丙基纤维素。其中所述的含药层与速释片芯中替格瑞洛的重量比为为1：1至1：10，优选2：3至1：9，更优选1：2至1：6，最优选1：2至1：4。
[0024]在一个优选的实施方案中，本发明的缓释包衣材料为乙基纤维素和聚乙二醇；本发明的肠溶包衣材料为丙烯酸树脂类，优选尤特奇类；本发明的含药层选用的粘合剂为羟丙基纤维素。
[0025]本发明的速释片芯可以采用常规的制粒压片和直接压片工艺，优选湿法制粒工艺制备。通过配合使用一些赋形剂，例如微晶纤维素预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁等，可以采用一种简单的压片的工艺制备出具有良好速释效果。[0026]本发明的不同包衣层可以通过常规的包衣设备对片剂进行包衣，优选包衣锅制备。通过配合使用一些抗黏剂、粘合剂达到包衣材料均匀包裹片剂，可以采用常规的包衣锅达到不同释放速度的效果。
[0027]其制备方法包含如下步骤：[0028]1、将替格瑞洛粉碎后与常规的赋形剂进行预混合；[0029]2、将步骤1中预混合后的加入粘合剂进行湿法制粒；[0030]3、将步骤2混合好的颗粒进行压片和包衣，制备速释片芯；[0031]4、将步骤3得到的速释片芯加入缓释包衣材料包衣上药，干燥；[0032]5、将步骤4得到的包衣片加入肠溶包衣材料包衣上药，干燥；[0033]6、将步骤5得到的包衣片加入药物和适宜的粘合剂包衣上药，干燥。[0034]本发明的替格瑞洛缓释片由片芯、缓释包衣层、肠溶包衣层和含药层共同起到前期突释、中间平稳释放以及后期基本释放完全的效果。尤其是，当对缓释包衣层、肠溶包衣层进行破坏后，例如简单地把片剂切割或掰开后服用，即可达到与速释制剂相同的释放效果，可以满足首次给予负荷剂量的需要，使得需要服用速释片的患者可以仅购买一种缓释
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片，避免浪费。
[0035]该产品的稳定性和工艺重现性好并且工业化程度高，可以使用常规的生产设备进行放大生产。
附图说明
[0036]图1：实施例1中不同处方的释放曲线；[0037]图2：处方3进行1/2分割和1/4分割得到的溶出曲线；[0038]图3：处方5进行1/2分割和1/4分割得到的溶出曲线。
具体实施方式
[0039]本领域技术人员将认识到本文所述的各种实施方案和剂型可以包括本领域已知的任何剂型。在一方面，该剂型包括丸剂、片剂和胶囊剂。此外，药物组合物可以具有约5mg至约240mg的总组合物重量。在一方面，总药物组合物重量(总重量)包含约160mg至约220mg。在另一方面，总药物组合物重量为约180mg。
[0040]通过下面的具体实施例可以进一步描述本发明，但他们不是对本发明的限定。[0041]实施例1
[0042]将替格瑞洛与处方中的物料进行预混合，加入粘合剂进行湿法制粒，加入硬脂酸镁将颗粒混合均匀后进行压片和包衣，制备速释片芯；按照处方信息，将速释片芯依次采用缓释材料、肠溶材料和含药层对速释片芯进行包衣，干燥。对制备制剂的释放度进行评价。
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释放度测定的色谱条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填充剂，以磷酸盐
缓冲液[取1.0mol/L磷酸二氢钠溶液(用磷酸调pH值至3.0)10ml，加水至480ml，摇匀]－乙腈(48:52)为流动相；柱温为55℃；检测波长为242nm。替格瑞洛峰的拖尾因子应不大于1.5，理论板数按替格瑞洛峰计不低于13500。释放度测定采用0.2％吐温80的0.1NHCL的溶出介质考察2h，而后转移至0.2％吐温80的pH6.8的溶出介质中考察至14h的药物释放情况，溶出曲线见图1。[0046]实施例2
[0047]将实施例中的处方3和处方5的片剂进行按照1:1和1:3的形式进行切割，即进行1/
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[0045]
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2分割和1/4分割。将切割后片剂的所有部分投入溶出杯，与市售的2片倍林达同时考察在0.2％吐温80的0.1NHCL的溶出介质中溶出行为，溶出曲线图2和图3。[0048]根据上述数据显示本发明的替格瑞洛膜控型缓释片，在完成状态下能够达到前期有一定释放，后期平稳释放的效果。本发明的片剂在不同比例切割破坏包衣膜后具有与原研市售的速释片相似的体外溶出行为。因此，本发明的制剂既可以满足一日一次给药的需求，也可以达到首次给予负荷剂量的效果。
[0049]由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。
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