・临床研究・他克莫司治疗乙型肝炎病毒相关性膜性肾病的随机对照临床试验万静芳卢晓梅唐雪莲李开斌林利容何娅妮李开龙【摘要】目的进行前瞻性、随机、对照临床试验，评估他克莫司联合恩替卡韦和小剂量Ｂｖｉｒｕｓ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｅｍｂｒａｎｅ糖皮质激素治疗乙型肝炎病毒相关性膜性肾病（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ＨＢＶ—ＭＮ）的临床疗效。方法人组患者３８例，按随机数字表法分为试验组１９例和对照组１９例，试验组给予他克莫司（０．０５ｍｇ・ｋｇ～・ｄ。）、小剂量激素（醋酸泼尼松，０．５解率及部分缓解率来评估患者疗效。结果ｍｇ・ｋｇ～・ｄ。）及恩替卡韦（０．５ｍｇ／ｄ）联合治疗，对照组接受恩替卡韦（０．５ｍｇ／ｄ）单一疗法，以完全缓在治疗第６个月及１２个月试验组总缓解率分别为８８．８９％、９４．４４％，但在对照组仅３８．８９％、５８．８２％，试验组观察到尿蛋白缓解更加明显。恩替卡韦可减少乙型肝炎病毒ＤＮＡ（ＨＢＶ—ＤＮＡ）滴度，在治疗第３个月，入组患者肝功能均恢复正常。试验组有１例、对照组有２例因达到次要终点而退出本次试验。试验组有Ｉ例在他克莫司减量过程中尿蛋白复发。结论他克莫司联合恩替卡韦和小剂量糖皮质激素治疗ＨＢＶ—ＭＮ，能显著降低蛋白尿、保护肾功能，并能控制ＨＢＶ—ＤＮＡ的复制，是ＨＢＶ—ＭＮ有效的治疗模式之一０【关键词】他罗利姆；糖皮质激素类；肝炎病毒，乙型；卡韦肾小球肾炎，膜性；恩替ＴａｃｒｏｌｉｍｕｓｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｉｎｔｒｉａｌｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＨＢＶａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｅｍｂｒａｎｏｕｓｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ：ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄＬｉｒｏｎｇ，ＨｅＹａｎｉ，ＬｉＷａｎＪｉｎｆｆａｎｇ，ＬｕＸｉａｏｍｅｉ，死愕Ｘｕｅｌｉａｎ，ＬｉＫａｉｂｉｎ，ＬｉｎＫａｉｌｏｎｇ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ４０００４２，ＣｈｉｎａｏｆＮｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，ＤａｐｉｎｇＨｏｓｐｉｔａｌ，ＴｈｅＴｈｉｒｄＭｉｌｉｔａｒｙＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＣｈｏｎｇｑｉｎｇＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬｉＫａｉｌｏｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｋａｉｌｏｎ９１９６６＠１６３．ｃｏｒｎ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｃｏｎｄｕｃｔａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｒａｎｄｏｍｌｙｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ，ｅｖａｌｕａｔｉｎｇｔｈｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ，ｅｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓａｎｄｅｎｔｅｃａｖｉｒｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｄｕｌｔｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｂｉｏｐｓｙ—ｐｒｏｖｅｎｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｅｍｂｒａｎｅｗｅｒｅｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ（ＨＢＶ—ＭＮ）．ＭｅｔｈｏｄｓＡｔｏｔａｌｏｆ３８ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｂｉｏｐｓｙ—ｃｏｎｆｉｒｍｅｄＨＢＶ－ＭＮｃｏｎｔｒｏｌｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｏｔｈｅｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｇｒｏｕｐ（凡＝１９）ａｎｄｔｈｅｇｒｏｕｐ（ｎ＝１９）．Ｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｇｒｏｕｐｒｅｃｅｉｖｅｄｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｏｆｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ（０．０５ｍｇ・ａｃｅｔａｔｅ，０．５ｋ一・ｄＪ），ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄＳ（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｐｅｒｃｅｎｔａｇｅｍｇ・ｋｇ・ｄ。）ａｎｄｅｎｔｅｃａｖｉｒ（ｏ．５ｍｇ／ｄ），ｗｈｅｒｅａｓｐｒｉｍａｒｙｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐｒｅｃｅｉｖｅｄｅｎｔｅｅａｖｉｒｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｒｅａｃｈｉｎｇｃｏｍｐｌｅｔｅｍｏｎｏ—ｔｈｅｒａｐｙ（０．５ｍｇ／ｄ）．ＴｈｅｐａｒｔｉａｌｅｎｄｐｏｉｎｔｗａｓｔｈｅＲｅｓｕｌｔｓＴｈｅｒｅｍｉｓｓｉｏｎ（ＣＲ）ｏｒｒｅｍｉｓｓｉｏｎ（ＰＲ）．ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙｏｆｒｅｍｉｓｓｉｏｎｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｇｒｏｕｐｗａｓ８８．８９％ａｎｄ９４．４４％ａｆｔｅｒ６ａｎｄ１２ｍｏｎｔｈｓ，ｂｕｔｏｎｌｙ３８．８９％ａｎｄｇｒｅａｔｅｒｉｎ５８．８２％ｉｎｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅｄｅｃｒｅａｓｅｉｎｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｇｒｏｕｐ．Ｅｎｔｅｃａｖｉｒｗａｓｕｓｅｄｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｉｔｉｓｉｎａｌｌｐａｔｉｅｎｔｓ，ｗｈｉｃｈｃａｕｓｅｄｔｈｅｄｉｓａｐｐｅａｒａｎｃｅｏｆｓｅｒｕｍｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒａｌＤＮＡ（ＨＢＶ－ＤＮＡｌａｎｄｔｈｅｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆＡＬＴａｎｄｏｎｅＡＳＴｌｅｖｅｌｓｉｎ３ｍｏｎｔｈｓ．Ｎｏｔａｂｌｙ，ｔｗｏｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐａｎｄｐａｔｉｅｎｔｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｉ．ｉｓｓｎ．１００１－７０９７．２０１５．０１．００１基金项目：第三军医大学临床科研基金（２０１０ＸＬＣ３９）作者单位：４０００４２重庆，第三军医大学大坪医院野战外科研究所肾内科通信作者：李开龙，Ｅｍａｉｌ：ｌｊｋａｉｌｏｎ９１９６６＠１６３．ｃｏｎ万方数据ｇｒｏｕｐｒｅａｃｈｅｄｔｈｅｓｅｃｏｎｄａｒｙｅｎｄｐｏｉｎｔ．Ｏｎｅｐａｔｉｅｎｔｉｎｔｈｅｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ・ｔｒｅａｔｅｄｇｒｏｕｐｓｈｏｗｅｄＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＴｈｉｓｔｒｅａｔｍｅｎｔｐｒｏｔｏｃｏｌｎｏｔａｒｅｌａｐｓｅｄｕｒｉｎｇｔｈｅｔａｐｅｒｐｅｒｉｏｄ．ＨＢＶ—ＤＮＡｂｕｔａｌｓｏｃａｎｏｎｌｙｃａｎｃｏｎｔｒｏｌｔｈｅｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｏｎｅｒｅｄｕｃｅｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａａｎｄｐｒｅｓｅｒｖｅｒｅｎａｌｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｉｔｉｓｏｆｕｓｅｆｕｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｏｐｔｉｏｎｓｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＨＢＶ—ＭＮ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ；Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｅｏｉｄｓ；ＨｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ；Ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ，ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ；Ｅｎｔｅｅａｖｉｒ世界范围内，约１／３人口现在或者曾经感染过乙型肝炎病毒（ｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ，ＨＢＶ），３．５～４．０亿人口是ＨＢＶ携带者，ＨＢＶ是世界上最常见的致病原之一“］。２００６年中国被认为是ＨＢＶ的高流行地区１２１。ＨＢＶ感染人体后可通过多种机制导致肝外多个脏器损伤，肾脏是最常见的靶器官之一一，，其中ＨＢＶ相关性膜性。肾病（ｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ．ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｅｍｂｒａｎｏｕｓｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ＨＢＶ．ＭＮ）是乙型肝炎病毒相关性肾炎（ｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ．ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ，ＨＢＶ．ＧＮ）的最常见病理类型一１。儿童ＨＢＶ—ＭＮ有较高的自愈趋势９），但是成年患者约１／３最终进展为终末期肾脏疾病［６１。目前对于ＨＢＶ—ＭＮ成年患者的治疗存在各种争议，缺乏标准治疗方案，本研究旨在观察他克莫司联合恩替卡韦和小剂量糖皮质激素治疗ＨＢＶ．ＭＮ成年患者的安全性及有效性，并探索治疗过程中他克莫司的减撤规律，最终形成他克莫司治疗ＨＢＶ—ＭＮ的规范化方案。材料与方法１．研究设计：２００７年３月至２０１３年６月实施的随机、对照、开放、单中心、平行临床试验。重庆市大坪医院伦理委员会评估并通过了我们的研究方案（编号：１２０１０Ｄ一３３）。所有人组患者均签署了人组知情同意书，本次研究遵守《赫尔辛基宣言》。２．研究对象：２００７年３月至２０１３年６月在重庆市渝中区大坪医院肾脏内科住院及门诊的ＨＢＶ—ＭＮ患者３８例。人选标准：（１）性别不限，年龄１８～７５岁。（２）诊断符合１９８９年“北京乙型肝炎病毒相关性肾炎座谈会”制定的ＨＢＶ相关性肾小球肾炎的诊断意见：①血清ＨＢＶ标志物阳性；②患肾小球肾炎并可除外狼疮肾炎、糖尿病肾病等继发性肾小球疾病；③肾组织切片中找到ＨＢＶ抗原，且组织病理为膜性肾病。（３）临床表现为肾万方数据病综合征。排除标准：（１）怀孕。（２）肿瘤、获得性免疫缺陷综合征、严重的感染、肝硬化，合并两种或两种以上的肝炎。（３）肾小球滤过率（ｅＧＦＲ）＜５０ｍｌ・ｍｉｎ～・（１．７３ｍ２）～。（４）有精神障碍或者丧失民事行为能力。（５）近１个月内使用过类似免疫抑制剂者。（６）对他克莫司或者恩替卡韦过敏者。３．分组及治疗方法：共入选病例３８例，按随机数字表法分成２组，试验组１９例：他克莫司０．０５ｍｇ・ｋｇ一・ｄ－ｉ＋醋酸泼尼松ｏ．５ｍｇ・ｋｇ～・ｄ。１＋恩替卡韦５０ｍｇ／ｄ；对照组１９例：恩替卡韦５０ｍｇ／ｄ。两组在抗凝、降脂等其他治疗措施方面均具有可比性。他克莫司使用爱尔兰藤泽药品有限公司的产品（进口药品注册证号：Ｈ２００６０１２４），初始剂量给予０．０５ｍｇ・ｋｇ～・ｄ～，他克莫司全血谷浓度控制在３一ｕ５ｔｘｇ／Ｌ，对于他克莫司治疗２个月尿蛋白无缓解的病例，增加他克莫司剂量，使全血谷浓度控制在５～８Ｉｘｇ／Ｌ。对于尿蛋白完全缓鳃的病例，在稳定２个月后开始减撤他克莫司用量，每个月减量２５％，直至撤除。同法减撤激素。４．观察内容：消化系统、神经系统和血压动态观察：每次复诊时进行。肝功能、肾功能、血脂、血糖、血常规检测：治疗前和治疗后每个月检测１次。他克莫司全血谷浓度监测：用药后２周检测１次，根据检测结果、结合患者临床表现和其他指标的检测结果，确定以后他克莫司全血谷浓度再监测时间。ｅＧＦＲ、血清ＨＢｅＡｇ和ＨＢｅＡｂ水平以及ＨＢＶ．ＤＮＡ滴度检测（荧光定量ＰＣＲ法，＜５００ＩＵｌｍｌ视为阴性）：治疗前和治疗后６、１２、１８和２４个月各检测１次。５．研究终点：（１）主要终点：病情完全缓解（ｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｍｉｓｓｉｏｎ，ＣＲ）和部分缓解（ｐａｒｔｉａｌｒｅｍｉｓｓｉｏｎ，ＰＲ）。ＣＲ：尿蛋白量＜０．５ｇ／２４ｈ＋肾功能稳定［ｅＧＦＲ＞一５０ｍｌ・ｒａｉｎ～・（１．７３ｍ２）。１；ＰＲ：尿蛋白量较治疗前下降５０％＋肾功能稳定。（２）次要终点：试验组，当血肌酐或（和）尿蛋白增加基线值的５０％时，将他克莫司用量每两周减少２５％，如果血肌酐或（和）尿蛋白增加基线值的５０％持续２～４周，同时他克莫司用量也减少７５％，则认定达到次要终点，应退出试验而采取其他治疗措施。对照组，血肌酐或（和）尿蛋白增加基线值的５０％，即应退出试验而采取其他治疗措施。６．统计学方法：采用ＳＰＳＳ１３．０统计软件，正态的计量资料以画４－Ｓ表示，比较采用ｔ检验及重复测量资料的方差分析，非正态的计量资料以Ｍ（１／４，３／４）表示，采用非参数统计方法（非正态分布数据），计数资料比较采肘检验，Ｐ＜０．０５视为差异有统计学意义。结果图ｌ患者入组及治疗结果本次研究，３例均失访，具体情况见图１。２．临床安全性及有效性：（１）缓解率情况：在治疗后的第６个月，相比对照组，试验组获得较高的ＰＲ和ＣＲ。在治疗的第６个月、１２个月，试验组总缓解率达８８．８９％、９４．４４％，对照组仅３８．８９％、５８．８２％（Ｐ分别为０．００２、０．０３５）。在治疗的第６个月，试验组及对照组ＣＲ分别为２７．７８％、５．５６％（Ｐ＝０．１８０，矿＝１．８００），在１２个月分别为８８．８９％、１１．７６％（Ｐ＝０．０００，Ｘ２＝２１．７７８），并且这种差异持续到试验结束。治疗２４个月后，在１．入选病例基线及随访情况：３８例患者临床及实验室基线参数见表１，两组问基线参数比较差异无统计学意义。试验组１例在治疗第４个月，对照组２例分别在治疗第６个月、ｉ１个月时血肌酐超出基线水平５０％（Ｐ＝Ｉ．０００，ｒ＝０．０００），退出表１入组患者基线资料比较项目性别（男，女，例）试验组（ｎ＝１９）１４：５对照组（ｎ＝１９）Ｐ值１２：７４３．０５＿＋１２．６７５７．２１＿＋９．４４１３７．１１±２３．３９８１．２１＿＋１１．８７４．５６－＋３．５０２１．０３－＋６．６４２９．７３±１１．０２３０．４８－＋１１．９４６２．９２＋＿１０．４０６．６４＿＋２．３５２．６６－＋１．７３１．６４－＋０．６６３．５４±１．０３７．０９＿＋２．０８１７５．６８＿＋３８．５４１２５．２１±１５．４８７．４９－＋３．７２０．４８５０．９７０Ｏ．１３３０．５１１０．６３９０．９７３Ｏ．０８５Ｏ．５９９０．９６５Ｏ．０５９０．８２９０．１８７０．４７７０．７１３０．７４２０．４９４０．１６１０．４８２ＣＲ患者中，从治疗开始到完全缓解，试验组及对照组所用平均时间分别为６．４４个月和１１．２８个月，差异有统计学意义（Ｐ＝０．０２６）。见图２。（２）２４ｈ尿蛋白量情况：试验组尿蛋年龄ｆ岁）４３．２１±１３．４５体质量（ｋｇ）收缩压（ｍｍＨｇ）．舒张压（ｍｍＨｇ）６１．８９＿＋９．３３１３２．７９－＋１５．９８７９．４７－＋１０．７２白明显缓解，与对照组相比差异有统计学意义，６个月Ｐ值为０．００１，１２个月Ｐ值为０．０２２，１８个月Ｐ值为０．０２５，２４个月Ｐ值为０．０３０。见图３。试验组患者血清白蛋白明显升高，第１个月时血清白蛋白由（２５．２２４－７．８６）ｇ／Ｌ升至（２８．１５±７．８３）∥Ｌ，对照组则由（２１．０３＿＋６．６４）ｇ／Ｌ升至（２１．０９＋＿６．７５）ｇ／Ｌ，尿蛋白量（ｇ／２４ｈ）４．５３＋３．５５血清白蛋白（∥Ｌ）天门冬氨酸氨基转移酶（Ｕ／Ｌ）丙氨酸氨基转移酶ｆＵ，Ｌ）血肌酐０ｚｍｏｌ／Ｌ）胆固醇（ｍｍｏｌ／Ｌ）三酰甘油（ｍｍｏｌ／Ｌ）高密度脂蛋白ｍｔｏｏｌ／Ｌ）低密度脂蛋白（ｒｅｔｏｏｌ／Ｌ）白细胞（×１０９，Ｌ）血小板（×１０９／Ｌ）血红蛋白（ｇ，Ｌ）血糖（ｍｍｏｌ／Ｌ）ＨＢＶ．ＤＮＡ（ｘ１０４）估算肾小球滤过率２５．２２＋－７．８６３４．８６－＋２５．８８３７．２９＋２５．９４６９．８５－＋１１．４７６．４７±２．５１２．０３＋１．４７１．８０＋０．７２３．４１４－１．１５７．３３－＋２．３９１８５．１６＿＋４５．７１１３２．１２±１５．１５６．６７－＋３．３７两组间比较Ｐ值为０．０１５，并且差异持续到试验结束；与自身基线情况相比较，试验组血清白蛋白在治疗第３个月时差异即有统计学意义（Ｐ＝０．０２７），对照组则在第１２个月时差异才有统计学意义。见图４。６２５．７７（２２８．４５，８３４．７１）５８３．２４（２５５．７９，９０７．１６）０．９５８１０５．８０土２０．６９１０８．０１＿＋１９．９２０．７３９（３）肝功能变化及ＨＢＶ情况：治疗前试验组及对照组各有４例存在肝功能异注：正态的计量资料以；±ｓ表示，非正态计量资料以肘（１／４，３／４）表示；估算。肾小球滤过率计算公式采用ＭＤＲＤ（Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ式，估算肾小球滤过率单位为ｍｌ・ｍｉｎ～・（１．７３ｌＹｌ２）。１ｏｆＤｉｅｔｉｎＲｅｎａｌＤｉｓｅａｓｅ）公常，在治疗第３个月时肝功能均恢复正常，治疗前后两组间比较差异无统计学意义万方数据表２两组患者肝功能变化情况（Ｕ／Ｌ，互±ｓ）鋈霉｛一一闩＿门一胃门ｉ＿项目组别第１个月第２个月第３个月第２４个月ＡＳＴ试验组２８．２７＋８，８１２７．８３＋８．９６２５．７５±４．６３２９．５７±６．６７对照组３０．９０±１０．６３３４．１Ｉ±Ｉ１．５２２７．２１±９．５３３１．５６＋－４．３３ＡＬＴ试验组３０．３１±１５．７６２８．７３±７．１５２９．０５±１３．９９２８．３６±７．２ｌ对照组２９．９０±８．３０３０．０１±９．７９２７．２３＋７．８１３１．２９±４．８５注：ＡＳＴ：天门冬氨酸氨基转移酶；ＡＬＴ：丙氨酸氨基转移酶表３研究结束时两组患者ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｂ和ＨＢＶ－ＤＮＡ变化（例）｛ｌｏ甓８晕：面２噻０基线６１２１８２４时间（月）图３两组患者治疗过程中尿蛋白量变化情况意；３４陪３揪２技１型０时间（月）图５研究期间不同时间点他克莫司血药浓度变化感染均是可控的、轻微的，两组间不良反应比较差异无统计学意义。时问（月）３．他克莫司治疗情况：在治疗第１个月，他注：两组间比较，Ｐ≤Ｏ．０１克莫司的血药浓度波动在１．８～１０．２斗｝；，Ｌ，在减量图４两组患者治疗过程中血清白蛋白变化情况前浓度基本稳定在３～５斗ｇ／Ｌ，小部分维持在５—８斗ｇ／Ｌ，见图５。１例患者在撤去他克莫司后，蛋（Ｐ＞０．０５），见表２。所有人组病例ＨＢｓＡｇ均为阳白尿复发，当恢复到原来的血药浓度后，该病例性，ＨＢｅＡｂ均为阴性，治疗结束时ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｂ再次获得蛋白尿完全缓解。在获得完全缓解的和ＨＢＶ。ＤＮＡ变化在两组间差异无统计学意义，病例中，他克莫司的有效血药浓度平均值为４．０４但是在自身对照方面，试验组ＨＢｓＡｇ血清阴性率Ｉｘｇ／Ｌ，获得完全缓解的平均时间为８．２３个月。由原来的Ｏ升至２７．７８％（Ｐ＝０．０４７），ＨＢＶ．ＤＮＡ血清阴性率由原来的０升至６６．６７％（Ｐ＝Ｏ．０００）；同时讨论在对照组，ＨＢｓＡｇ血清阴性率由原来的。升至２９．４１％（Ｐ＝０．０３９），ＨＢＶ．ＤＮＡ血清阴性率由原来ＨＢＶ．ＭＮ在治疗上普遍强调抗病毒，近期有的０升至６４．７１％（Ｐ＝０．０００）。见表３。研究提示，核苷类抗病毒药物能获得一定的完全（４）其他指标的变化及不良反应：研究期间缓解率ｎ”。恩替卡韦作为新一代核苷类药物，有血常规、血脂、肾小球滤过率、血压的变化与基线较低耐药率，５年的耐药率＜１．５％ｔｇｌ，因此欧洲联水平相比差异无统计学意义，见表４。入组患者盟建议将恩替卡韦作为首次单一抗病毒治疗的部分存在轻度恶心、失眠等症状，给予对症治疗首选药物ｎｏｌ。虽然目前单一核苷类抗病毒药物治后均改善，试验组有３例、对照组有２例表现为泌疗ＨＢＶ—ＭＮ可获得一定缓解，但是研究结果多来尿系感染，试验组１例表现为上呼吸道感染，上述源于个案或者小样本研究。糖皮质激素单一疗法万方数据表４研究期间两组患者相关临床指标的变化注：ｅＧＦＲ：估算肾小球滤过率，单位：ｍｌ・ｍｉｎ～・（１．７３ｍ２）；正态的计量资料以；±ｓ表示，非正态计量资料以Ｍ（１／４，３／４）表示；与基线水平比较，ａＰ＜Ｏ．０５治疗ＨＢＶ—ＭＮ不但未收到预期疗效，而且单用激素治疗ＨＢＶ—ＭＮ增加了乙肝病毒复制的风险ｐ－。有学者尝试使用免疫抑制剂（如霉酚酸酯）联合糖皮质激素及核苷类抗病毒药物治疗ＨＢＶ相关性肾小球肾炎，虽然样本量较少，但治疗效果显著、不良反应少…。３１。他克莫司作为新型钙神经蛋白抑制剂，可抑制相关多细胞因子产生，抑制淋巴细胞反应，其作用是传统的环孢霉素的３２～１００倍，且具有较低的肝、肾毒性，较好的亲肝效应”…。多项临床试验证实他克莫司联合糖皮质激素可有效控制特发性膜性肾病、难治性膜性肾病蛋白尿，且具有较低肾毒性、高血压等风险”５。１６１。组，并且两组间差异有统计学意义，在他克莫司减量过程中仅出现１例复发，当恢复到原来血药浓度时，尿蛋白再次缓解。本研究表明长疗程、低剂量他克莫司可长时间维持尿蛋白的缓解，同样的结论在其他大型临床研究也得到证实ｎ“。在试验组中我们还观察到，达到完全缓解时他克莫司的有效血药浓度平均为４．０４ｔｘｇ／Ｌ，到达完全缓解的平均时间为８．２３个月，实际上他克莫司血药浓度为３—５¨ｇ／Ｌ时大部分患者即获得满意的疗效。世界卫生组织定义的最新血清ＨＢＶ．ＤＮＡ国际正常范围：ＨＢｅＡｇ血清学转阴并获得长期的血本研究在治疗第６个月，总缓解率在试验组及对照组分别为８８．８９％和３８．８９％，治疗２４个月清学缓解（通过敏感的ＰＣＲ试剂不能检测出ＨＢＶ．ＤＮＡ）可认为是比较满意的治疗终点ｕ…。在本研究中，所有患者不仅满足上述治疗终点条件，还需满足在他克莫司及糖皮质激素撤除后，尿蛋白仍表现为完全缓解２个月后才停止抗病毒治疗。在研究结束后，两组间乙型肝炎相关血清学指标在两组间比较差异无统计学意义，但是与各自基后，在ＣＲ患者中，试验组及对照组达到ＣＲ的平均时间分别为６．４４个月和１１．２８个月，差异有统计学意义。本研究证实，在抗病毒的基础上，他克莫司联合小剂量激素治疗ＨＢＶ—ＭＮ，相比其他疗法，可早期获得病情的缓解，并且还能获得较高的缓解率。有研究表示他克莫司联合小剂量激素可显著降低特发性膜性肾病患者的尿蛋白，长疗程（２４个月）低剂量的他克莫司在降低患者复线水平相比差异有统计学意义。研究过程中出现的不良反应都是轻微的、可控制的。众所周知，尿蛋白控制欠佳是肾功能恶化的危险因素，发率方面具有优势ｕ”。本研究持续２４个月，我们观察到试验组尿蛋白的缓解情况明显优于对照在本研究过程中，试验组１例、对照组２例因血肌酐超过基线水平的５０％而退出本次研究，但元一万方数据・６・生堡竖照痘苤志２Ｑ１５生！旦筮３１鲞筮！翅￡丛ⅡＩ盟￡Ｐｈ！Ｑ！，』ａｎⅡａ班２Ｑ１５，ｙＱ！：３１：盟Ｑ：！例患者因为他克莫司的不良反应而退出试验，无一例患者表现为ＨＢＶ的复制、肝功能的受损或重症感染。说明与抗病毒单一疗法治疗ＨＢＶ—ＭＮ相比，我们在抗病毒治疗的基础上给予他克莫司联合小剂量激素治疗ＨＢＶ—ＭＮ，不仅能控制ＨＢＶ的复制还能控制蛋白尿、减少肾功能恶化，具有良好安全性，能改善患者预后。总之，他克莫司联合恩替卡韦和小剂量糖皮质激素的方案是非常值得借鉴的新型ＨＢＶ—ＭＮ治疗模式，长疗程、低剂量他克莫司可较长时间维持尿蛋白的缓解，保护肾功能，并能控制ＨＢＶ的复制。参考文献［１】ＳｏｒｒｅｌｌＭＦ，ＢｅｌｏｎｇｉａＥＡ，ＣｏｓｔａＪ，ｅｔａ１．ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈＣｏｎｓｅｎｓｕｓＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅＳｔａｔｅｍｅｎｔ：ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ［Ｊ］ＡｎｎＩｎｔｅｒｎＭｅｄ，２００９，１５０（２）：１０４一１１０．［２】２Ａｎｄｒ６Ｆ．ＨｅｐａｔｉｔｉｓＢｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｉｎＡｓｉａ，ｔｈｅＭｉｄｄｌｅＥａｓｔａｎｄＡｆｒｉｃａ［Ｊ］．Ｖａｃｃｉｎｅ，２０００，１８Ｓｕｐｐｌ１：￥２０一￥２２．ＬａｉＦＭ，ＴａｍＪＳ，ＬｉＰＫ，ｅｔａ１．ＲｅｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓｗｉｔｈｃｏｒｔｉｅｏｓｔｅｒｏｉｄｔｈｅｒａｐｙｉｎｈｅｐａｔｉｔｉｓ，Ｂｖｉｒｕｓｒｅｌａｔｅｄｍｅｍｂｒａｎｏｕｓｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．ＶｉｒｃｈｏｗｓＡｒｃｈＡＰａｔｈｏｌＡｎａｔＨｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ，１９８９，４１４（３）：２７９—２８４．【４］４ＬｉＰ，ＷｅｉＲＢ，ＴａｎｇＬ，ｅｔａ１．ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌａｎａｌｙｓｉｓｏｆｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ—ｒｅｌａｔｅｄｍｅｍｂｒａｎｏｕｓｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙａｎｄｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｍｅｍｂｒａｎｏｕｓｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．ＣｌｉｎＮｅｐｈｒｏｌ，２０１２，７８（６）：４５６—４６４．ＬａｉＫＮ，ＬａｉＦＭ，ＣｈａｎＫＷ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｃｌｉｎｉｃｏ—ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｆｅａｔｕｒｅｓｏｆｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．ＱＪＭｅｄ，１９８７，６３（２４０）：３２３—３３３．［６】ＬａｉＫＮ．ＬａｉＦＭ．ＣｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓａｎｄｔｈｅｎａｔｕｒａｌｃｏｕｒｓｅｏｆｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ—ｒｅｌａｔｅｄｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａｔｈｙｉｎａｄｕｌｔｓ［Ｊ］．ＫｉｄｎｅｙＩｎｔＳｕｐｐｌ，１９９１，３５：￥４０一￥４５．ＴａｎｇＳ，ＬａｉＦＭ，ＬｉｕＹＨ，ｅｔａ１．ＬａｍｉｖｕｄｉｎｅｉｎｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｅｍｂｒａｎｏｕｓｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．ＫｉｄｎｅｙＩｎｔ，２００５，６８（４）：１７５０－１７５８．ＹａｎｇＹＦ，ＸｉｏｎｇＱＦ，ＺｈａｏＷ，ｅｔａ１．Ｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｍｉｓｓｉｏｎｏｆ万方数据ｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ—ｒｅｌａｔｅｄｍｅｍｂｒａｎｏｕｓｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙａｆｔｅｒｅｎｔｅｅａｖｉｒｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＣｌｉｎＲｅｓＨｅｐａｔｏｌＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１２，３６（５）：ｃ８９一ｅ９２．ｄｏｉ：１０．１０１６，ｊ．ｃｌｉｎｒｅ．２０１２．０３．０３３．［９】ＥｕｒｏｐｅａｎＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎＦｏｒＴｈｅＳｔｕｄｙＯｆＴｈｅＬｉｖｅｒ．ＥＡＳＬｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：ＭａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＨｅｐａｔｏｌ，２０１２，５７（１）：１６７－１８５．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｈｅｐ．２０１２．０２．０１０．［１０］ＣｈａｎｇＴＩ＂，ＬａｉＣＬ，ＫｅｗＹｏｏｎＳ，ｅｔａ１．Ｅｎｔｅｃａｖｉｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒｕｐｔｏ５ｙｅａｒｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｅａｎｔｉｇｅｎ－ｐｏｓｉｔｉｖｅｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１０，５ｌ（２）：４２２－４３０．ｄｏｉ：１０．１００２／ｈｅｐ．２３３２７．［１１］汤力，陈香美，赵威，等．霉酚酸酯治疗乙肝病毒相关性肾炎的临床研究［Ｊ］北京医学，２００５，２７（３）：１６６—１６９．［１２】邓声莉，杨敬华．来氟米特、泼尼松和贺普丁联合治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎的临床研究［Ｊ］中国医学工程，２００６，１４（５）：４９４—４０６．［１３】ＺｈｅｎｇＸＹ，ＷｅｉＲＢ，ＴａｎｇＬ，ｅｔａ１．Ｍｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓＯｆｃｏｍｂｉｎｅｄｔｈｅｒａｐｙｆｏｒａｄｕｌｔｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．ＷｏｒｌｄＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１２，１８（８）：８２１—８３２．ｄｏｉ：１０．３７４８／ｗｉｇ．ｖ１８．ｉ８．８２１．［１４］ＷｅｓｔｈｏｆｆＴＨ，ｖａｎｄｅｒＧｉｅｔＭ．Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＩｎｖｅｓｔｉｇＤｒｕｇｓ，２００７，１６（７）：１０９９—１１１０．［１５］ＹｕａｎＨ，ＬｉｕＮ，ＳｕｎＧＤ，ｅｔａ１．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｐｒｏｌｏｎｇｅｄｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｍｅｍｂｒａｎｏｕｓｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙｗｉｔｈｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１３，９１（５—６）：２５９—２６６．［１６］ＸｕＪ，ＺｈａｎｇＷ，ＸｕＹ，ｅｔａ１．Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓｉｎｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｍｅｍｂｒａｎｏｕｓｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ：ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＣｏｎｔｒｉｂＮｅｐｈｒｏｌ，２０１３，１８１：１５２，１６２．ｄｏｉ：１０．１１５９／０００３４８４７５．［１７］ＹｕａｎＨ，ＬｉｕＮ，ＳｕｎＧＤ，ｅｔａ１．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｐｒｏｌｏｎｇｅｄｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｍｅｍｂｒａｎｏｕｓｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙｗｉｔｈｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１３，９１（５—６）：２５９—２６６．ｄｏｉ：１０．１１５９／０００３４８５７０．［１８］ＳａｌｄａｎｈａＪ，ＧｅｒｌｉｃｈＷ，ＬｅｌｉｅＮ，ｅｔａ１．ＡｎｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅｓｔｕｄｙｔｏｅｓｔａｂｌｉｓｈａＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｓｔａｎｄａｒｄｆｏｒｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓＤＮＡｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ［Ｊ］．ＶｏｘＳａｎｇ，２００１，８０（１）：６３—７１．（收稿日期：２０１４—０７．０９）（本文编辑：杨克魁）
