COPD的定义、发病机制和病生理

天津市胸科医院 林燕萍

大家好，我今天跟大家介绍的是第一讲COPD的定义、发病机制和病生理。

主要的内容包括：一、COPD的定义；二、流行病学；三、危险因素；四、发病机制、病理和病理生理。

首先，我们来看看COPD的定义。

根据2009年版的全球COPD防治指南当中规定的COPD的定义为：这是一种可以预防、可以治疗的疾病，以气流受限为特征，这种气流受限表现为不完全可逆，并且呈进行性的发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。同时，COPD主要累及肺脏，但也可以引起全身或者称为肺外的不良效应。

我们再从2011版即将发表的COPD的新的定义可以看到，在定义的概念中增加了急性加重和合并症两个新的内容。

在2011版COPD新策略中把急性加重和并发症两个词写进了定义中，这就强调了在一些特殊的重症人群中存在着上述重要的临床进程。

我们来看看COPD与慢支、肺气肿之间的关系。首先，大家要弄懂慢性支气管炎和肺气肿的定义。第一，慢性支气管炎，我们是指在除外了慢性咳嗽的其他原因以后，患者如果每年都有慢性咳嗽，咳痰在三个月以上，并连续两年，我们就把它定义为慢性支气管炎。第二，肺气肿，肺气肿是指从远端的气室一直到末端的细支气管出现了异常持久的扩张，并伴有肺泡壁和细支气管的破坏，但是没有明确的纤维化。所谓破坏是指呼吸性的气室扩大，并且形态缺乏均匀一致。同时，肺泡及其组成部分的正常形态也被破坏和丧失。从上述两个定义我们不难看出，慢性支气管炎的定义是属于临床范畴，而肺气肿的定义是病理解剖的术语。

我们再从这张模式图上就可以更清楚的看到COPD与慢性支气管炎和肺气肿之间的关系。我们首先来看这个用虚线画起来的一个长方形的方块，我们把落在这个方块里面的疾病设定为是有气流受限的疾病，我们来看这个圆环是慢性支气管炎，这边的一个是肺气肿，下面这个是支气管哮喘。我们不难看出大部分的慢性支气管炎和肺气肿如果伴有一个不完全可逆的气流受限，那么这个时候我们就可以判断为存在有COPD。我们再看哮喘的病人，我们从这个图上可以看出，哮喘的病人只有一少部分落在COPD的范畴里，也就是说在同一患者的身上哮喘和COPD可以共存，但是大部分的哮喘的病人它的气流受限是属于有显著的可逆性的，而不属于COPD的范畴。

二、我们来看看COPD的流行病学和危险因素。

我们来看这是一个全球范围内COPD死亡率的统计。在上个世纪九十年代我们可以看到COPD排位在缺血性心脏病、脑血管疾病、下呼吸道疾病、腹泻和围产期疾病的后面，位列第六位。但是到了2020年，我们可能看到COPD的死亡率会飙升到第三位。

我们再看看几年前中国有一个COPD流行病学的一个调查，从这统计表上我们可以看到，如果从总体来

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分析，那么中国四十岁以上的人群总体的COPD的患病率为8.2%。但是如果从男性和女性比较的话，可以看到男性明显患病率高于女性，具有统计学意义。如果从农村和城市，无论从总体还是从男性或者女性的性别上我们都可以看到，它的特点是农村要高于城市，并且具有显著的统计学意义。

再来看看2000年的时候，COPD在中国的病死率。我们从这张图表上也可以看到，这是一个死因的排列序表。我们可以看到COPD排在肿瘤和脑血管疾病的后面，位居第三位。可以看出COPD应该是中国主要的致死性疾病，甚至它高于心血管疾病的病死率。

下面我们来看COPD的危险因素，要从两个方面来分析。首先我们从环境因素上来考虑，吸烟是首要的因素。吸烟的香烟烟雾，职业粉尘和化学物质的吸入，环境当中烟草吸入，包括一些被动吸烟，还有在南方的农村一些把柴草来作为生物燃料的农村地区的妇女，还有当今的室内外空气污染，这些都是作为环境因素对诱发COPD的危险所在。再从？？？（00：53）的个体因素来考虑，我们可以看到出生以后肺脏的发育，生长与发育也起着一个很重要的作用。另外，个体的营养状态，是否呼吸道感染，甚至社会经济状态，都在COPD的危险因素之列。还有很重要的一方面，就是从基因的角度，如果有抗胰蛋白酶的缺乏，或者有支气管哮喘和气道高反应性应该都是COPD的危险因素。这些可能就是与机体的某些基因以及环境因素相关。

第三，我们来看看COPD的发病机制和病理生理。

首先我们看发病机制，我们以香烟烟雾的吸入作为代表。大家都知道，香烟当中含有大量的有毒的颗粒、氧化物等。烟雾的吸入以后，可以导致肺泡的巨噬细胞的激活。现在也有研究认为CD8阳性的T淋巴细胞在巨噬细胞的激活当中也有一定的作用，这样的话嗜中性的粒细胞化学趋动因子以及白介素8、白三烯B4等等这些化学因子和炎性介质的释放也造成了嗜中性粒细胞激活。同样，嗜中性粒细胞的激活以后，也进一步的会促进肺泡的巨噬细胞更多的释放一些化学趋动因子和一些炎性介质。下面进一步的会发展为蛋白酶与抗蛋白酶的失衡，也就是说在体内蛋白酶一方，包括一些嗜中性细胞的弹性蛋白酶、组织蛋白酶、基质金属蛋白酶含量的增大，活性的增高。而另一方面以 α1 蛋白酶、SLP1、TIMPS等一些蛋白酶的抑制剂，它的活性是下降的，这样的话就形成了蛋白酶与抗蛋白酶的失衡，进一步临床上出现了慢性支气管炎的一些症状，比如粘液的高分泌。另外肺气肿的表现在病理我们可以看到有肺泡壁的破坏等等。

我们下面来具体分析，首先我们来看COPD的气道炎症。COPD中的炎症细胞主要的参与成分有中性粒细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、嗜酸粒细胞和上皮细胞。参与COPD的炎性介质有趋化因子，在这里面白三烯B4它是起到一个吸引中性粒细胞和T淋巴细胞的作用。白介素8它的作用是吸引中性粒细胞和单核细胞。另外一种炎性介质是致炎因子，主要有肿瘤坏死因子 α 和白介素6，它们的作用是在COPD的发病机制当中放大了炎症反应。另外一种生长因子作为炎症介质是转化生长因子 β ，它的作用是诱导小气道出现纤维化的改变。

那么是不是COPD的炎症必须是在COPD的中晚期，也就是病情严重的时候才存在呢？实际上是即使在COPD的早期，就存在着炎症，并且随着病情严重程度的增加而进一步的加重。我们来看这个图表告诉我们在COPD的早期，我们看不同的颜色标志着COPD不同的分期，我们看即使是在COPD的0期、1期或者是2期，这时候也就是病人临床症状并不十分明显的时候，这时候我们就可以在患者的气道内测到了一些关系中性粒细胞、巨噬细胞、CD4细胞和CD8细胞这样的在气道内的聚集和浸润。并且随着病情严重程度的增加，进入COPD的3期、4期，更为严重的时候，这时候我们看到气道内所测量出来的这些炎性细胞的数量就更为增加，正是体现出了随着病情的严重程度，COPD的炎症而随之进一步的加重。

还应该明确的是这种COPD的炎症，应该是遍布肺脏的大小气道，肺的实质和肺的血管。左边的这三张图是正常人的肺脏中的气道，肺的实质和肺的血管的表现。右侧的这三个图是COPD的病人，我们看右上这

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个图可以看到已经形成了慢性支气管炎，在他的气道内表现有纤毛的功能的障碍，数量的减少，形态的倒伏，甚至可以看到杯状细胞我的裸露。由于纤毛运动功能的障碍，黏液的高分泌，使得大量的裹杂着一些灰尘、颗粒，还有一些病原微生物的颗粒都附着在粘液的表面难以排出。发展到细支气管炎的阶段，我们就更可以看到，我们在肺室之内的小气道的周边看到有大量炎症细胞的浸润，管壁的增厚，平滑肌的增生，在管腔内可以看到有黏液的附着。发展到了肺气肿的阶段，我们看到肺泡内，这时候肺组织之间的间隔发生断裂，肺的弹性下降，出现了由于肺泡之间的支撑物的断裂和支撑的下降，肺泡融合表现出典型的肺气肿的改变。

正是由于COPD的这种炎症进一步的驱动疾病不断的在进展，COPD的中心环节以不完全可逆的气流受限为前提，以气道的炎症为中心。这个大齿轮带动着其他的诸如黏液纤毛功能的障碍，支气管的收缩痉挛，气道结构的改变以及引发的全身效应这四大方面，可以引发疾病一步一步的向前进展。

我们来具体看一看，首先我们看COPD的炎症。这种COPD的炎症对黏液纤毛功能障碍的影响，包括有可以导致黏液的过渡分泌，黏液的粘性增加，同时黏液的纤毛运动功能出现障碍，进一步的黏液黏膜受损。这上下两张图可以我们明显的看到正常人和COPD患者黏液纤毛功能障碍的表现。

再来看看COPD炎症导致肺部结构的破坏。这种COPD的炎症可以使外周气道壁当中胶原沉积和淋巴滤泡的增加和增生，同时气道腔的黏膜增厚，气道腔内的炎性渗出以及肺泡支撑物的丧失。左边这张图是一个正常者的肺泡以及周围的结构，可以看到通过肺泡的附着物和支撑维持着小气道的正常开放。但是对于COPD的患者来说，我们从右面这张图可以看到，由于气道周边肺泡支撑组织的破坏，断裂，出现了临床上的肺气肿，同时我们可以看到在黏膜和支气管周围大量的炎症细胞的聚集浸润和纤维化的改变，也就是临床上可以出现B3性细支气管炎。在它的管腔内我们可以看到，由于黏液的高分泌，大量的黏液附着在气道壁上形成了气道腔内的阻塞。

这有重要的一方面就是COPD的患者因为肺部的炎症会导致这种炎症从肺外溢出，引发全身的炎症反应。我们可以看到它作用在全身炎症的靶器官，包括有骨骼肌的萎缩，可以出现骨质疏松，还可以出现一些心心血管的并发症，大部分COPD的病人长期营养不良，消瘦，无力。

正是这几大病理改变，造成了疾病的不断的进展，病人可以出现肺功能的下降，呼吸困难，特别是是在活动以后，病人的气短，反复的出现急性加重，运动耐量的下降，健康状况恶化，导致生活质量下降，由于反复的急性加重会导致住院率也增加，最终因肺炎性心脏病，心功能衰竭，呼吸功能衰竭而死亡。

第二，我们再来看发病机制中的氧化应激。我们知道香烟的烟雾和其他的吸入的颗粒可以产生大量的氧化物，而COPD患者内源性的抗氧化物的产生是下降的，这个从COPD患者呼出气的浓缩物、痰和血液中氧化应激的标志物来增加表现出来。由于这种氧化和抗氧化的失衡产生的氧化应激对肺组织带来了不利的影响，表现为激活了炎症基因，使抗蛋白酶失活，并刺激黏液的高分泌，还有非常重要的可以导致糖皮质激素的抗炎活性下降。这就是在临床上我们所见到的对于COPD急性加重的患者我们在用激素治疗疗效往往不是像支气管哮喘那样明显。

第三，是蛋白酶与抗蛋白酶的失衡。COPD患者肺组织中分解结缔组织的蛋白酶和对抗这种作用的抗蛋白酶之间出现了失衡的状况，由于这种失衡使得在肺实质结缔组织中的主要成分，也就是弹性蛋白被蛋白酶所破坏，这样会导致形成肺气肿，同时一旦这种情况，肺气肿的形成往往是不可逆的。

这个模式图让我们更生动的了解蛋白酶和抗蛋白酶的失衡。如果我们体内 α1 抗胰蛋白酶，分泌型白细胞蛋白酶的抑制剂，弹力素和金属蛋白酶组织抑制剂灭活，下降。在体内中性粒细胞弹性蛋白酶，组织蛋白酶，基质金属蛋白酶和颗粒蛋白酶等等这些活性去增加，很显然的会形成蛋白酶和抗蛋白酶的失衡。

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我们再来看COPD的病理生理。COPD的病理生理表现在一方面是出现不完全可逆的气流受限和由此产生的气体限闭，还有可能会出现气体交换的异常以及黏液的高分泌，最终形成肺动脉高压。这几方面的病生理改变为在COPD的进展不断的加重COPD形成了一个恶性循环。

在病理生理方面由于COPD的炎症，一方面可以造成小气道的气道炎症以及气道的重建或者称为重塑，另一方面它对肺实质的破坏主要是造成肺泡的牵拉作用消失，肺组织的弹性回缩力下降。两方面的原因形成了我们在临床上病生理表现为气流受限。

同时由于纤毛运动功能的障碍，黏液高分泌，这样纤毛功能的失调以后，临床上病人可以出现慢性的咳嗽和痰，另外表现出有气流受限。同时，由于气道的重塑和肺的弹性回缩力的下降也可以造成气流受限，进一步的导致气体的限闭和肺的过度充气。久而久之，出现了换气功能，也就是气体交换功能的异常。再进一步形成肺动脉高压以及慢性肺原性心脏病。

值得注意的是COPD所出现的不完全可逆的气流受限是指它之所以说不完全可逆，它就既包含有不可逆的因素，也含有可逆的因素。可逆的因素是指通过我们的治疗可以让支气管内的炎症细胞的聚集，黏液的分泌和血浆的渗出物降低，甚至消失。也可以通过我们的治疗使和外周气道的平滑肌的收缩痉挛减轻，缓解。还可以减轻运动时肺的动态的充气过度。但是不可逆的因素则为气道纤维化性的狭窄，也就说气道重塑的形成，还有肺泡破坏了以后使肺组织的弹性回缩力的减弱以及肺泡的支撑破坏后使得小气道在呼气时提前关闭，这些往往在临床上是不可逆的。

我们再看看病理的表现。首先气道，我们所说的气道是指的气管内径大于2毫米的支气管，主要的炎症细胞表现为巨噬细胞和 CD8 阳性的 T 淋巴细胞的聚集和浸润。在结构的变化上主要表现为杯状细胞的增多，粘液腺的增生肥大以及鳞状上皮的化生。对于外周小气道来说，是指那么内径小于2毫米的细支气管。在这些细支气管的炎症细胞的浸润仍然还是以巨噬细胞和 T 淋巴细胞为主，还有纤维母细胞的成分。在结构的变化上主要的是指气道壁的增厚、支气管周围的纤维化、气道腔内的炎性渗出以及气道的狭窄。

再来看肺实质的病理改变，肺实质我们是指呼吸性的细支气管和肺泡。炎症细胞仍然还是巨噬细胞和CD8 阳性的 T 淋巴细胞为主要角色，在结构的变化上有肺泡壁的破坏、上皮和内皮细胞的凋亡以及肺气肿的最终形成。对于肺血管的病理改变，炎症细胞液仍然是巨噬细胞和 T 淋巴细胞的增多、聚集和浸润。结构的变化主要表现为血管的内膜增厚和血管的平滑肌的增生。

我们来看这张图，生动的可以看出通过病人的呼吸模式我们可以看到 COPD 患者的肺泡排空的障碍。左边是一个正常人的一个肺泡的呼吸模式和小气道的横断面，我们可以看到小气道它的管壁、内膜和它的周边都是正常的，管腔通畅，不存在狭窄，呼气时肺泡的弹性好，它的支撑有力，所以气体能够顺利的经小气道排出。但是对于 COPD 的患者则明显的不同，由于肺泡弹性的丧失，肺泡周围的支持的组织的破坏，造成了小气道的狭窄，病人在呼气时，气道由于缺乏最终的支撑而提前关闭，出现了气流受限。另外，在小气道的结构上可以看到，由于平滑肌的增生、内膜的增厚、炎症细胞的浸润，可以看到管腔明显的狭窄。

这一个模式图也是和正常的人群的呼吸模式去比较，可以看出 COPD 的患者由于肺和胸壁的下降，病人的呼吸以腹式呼吸模式为主，靠膈肌的上下运动来维持呼吸，因此可以看到病人在呼吸时的气流受限导致气体陷闭。

这是一张不吸烟的正常人和 COPD 患者在气道平滑肌的病理改变。左图是一个正常人的气道的结构，从右面这张图我们可以看到 COPD 的病人气道的平滑肌明显的增厚，在黏膜下和管壁的周边可以看到大量

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的黏性细胞的浸润和上皮下的腺体的增生以及管腔内这些黏液高分泌所形成的附着物。

在大气道的病理改变上，我们通过这张模式图可以看出来，由于黏液腺的增生肥大，黏液出现过度的分泌。由于在痰液中也存在着大量的炎症细胞，附着在上皮表面和黏液中，杯状细胞的增生以至腺毛运动功能的障碍可以使得这些黏液粘稠，难以从管腔内顺利的排出。同时，这时候气道的上皮表现的是鳞化增生，但是尚没有基底膜的增厚。在上皮下，我们还可以看到大量的巨噬细胞和 CD8 阳性的淋巴细胞，这些炎症细胞的聚集和浸润，但是在大气道的平滑肌的增生并不明显。

然后 COPD 病人的小气道的病理上则明显的不同于大气道。我们可以看到，在管腔内可以看到有增生的淋巴滤泡，在管腔内还可以看到一些炎性的渗出物。另外，管壁表现为明显的增厚，伴有炎症细胞，同时在支气管周围可以看到有纤维化。同时，我们可以看到小气道周边由于肺组织的破坏，肺泡的附着也遭到了破坏，支撑下降，就是小气道的病理变化。

肺实质的改变表现为由于肺泡壁的破坏断裂，大量的炎症细胞附着在表面，肺组织的弹性丧失，同时还涉及到肺泡的毛细血管床的破坏，包括血管床的减少。这样，临床上会出现通气血流，比例失调，甚至影响到弥散功能，也就是换气功能的障碍。

COPD 肺血管主要是肺动脉的病理改变，包括有血管内皮细胞功能障碍，血管内膜的增厚，血管平滑肌的增生，这种增生可能包括体积和数量的增大和增多，另外可以看到仍然以巨噬细胞和 CD8 阳性淋巴细胞为代表的炎症细胞的聚集和浸润。

一旦 COPD 合并肺动脉高压，我们可以看到它的进程。由于长期的慢性缺氧，肺血管的收缩引起肺动脉的高压，这使肺血管的肌肉出现去极化，内膜有增生，纤维化，甚至造成血管的闭塞。最终形成了肺心病以后，还可以引发水肿，最终死于各种并发症。

COPD 患者肺功能的改变，我们从这张图上可以看到从肺容积的变化上可以看出，正常人的肺功能主要是以功能残气量和深吸气量组成了肺总量，那么深吸气量又包括潮气量和补吸气量。对于 COPD 的病人来说，我们可以看到一旦形成 COPD ，病人的肺总量是增加的，但是在肺总量的增加主要是功能残气量的增加，而深吸气量，也就是说补吸气量和潮气量反而是减少的。这样的话，对病人的肺功能就是一个非常大的影响。同时，这是由于出现了通气血流比例失调，病人肺的毛细血管床的减少，还可以出现弥散功能的受损，表现为一氧化碳弥散量的降低。

这是一张正常人和典型的轻中度 COPD 患者的肺功能的曲线，我们从这张图上可以看到在下面用圆点连起来的虚线是正常人的肺功能虚线，在它上面的黑色的实线是轻中度 COPD 患者的肺功能的曲线。在这里我们可以看到，一个明显的气流受限的模式。首先从1秒的时间肺活量上我们就可以看到， COPD 的病人比正常人在1秒时间肺活量上明显减少了气体的呼出，到了3秒时间肺活量上， COPD 病人仍然有大量的气体滞留在气道和肺泡内，即使到了6秒时间肺活量，仍然不能把全部的气体呼出。因此，在正常人和COPD 患者之间， FEV1 与 FVC 的之比是有的明显的差异的。

这是一张 COPD 肺功能的分级，是基于在使用了支气管舒张剂以后， FEV1 占预计值的百分比的多少来划分肺功能的等级。如果在使用了支气管扩张剂以后，也就是吸入支气管扩张剂后， FEV1 占预计值大于80%，则属于轻度的 COPD 。如果 FEV1 占预计值在50%到80%之间，则为中度的 COPD 。肺功能的继续下降导致在吸入支气管扩张剂以后， FEV1 占预计值达到30%到50%，这时候是属于重度的 COPD 。一旦FEV1 占预计值小于30%，或者即使是在30%到50%之间，但是合并有慢性呼吸衰竭，仍然化为极重度的COPD 。这时如果病人出现急性加重，则可能有生命的危险。

今天就讲到这里，谢谢大家。

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