Ｖｏｌ． ２０ Ｎｏ．２ ｅｗｃｈ．２ｏｏａ（ｓ｝ｗｎｌｏ．Ｎ）Ｐ－糖蛋白介导的药代动力学及其药物相互作用Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｏｎ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｅｄｂｙ Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ张伟霞、周宏濒（中南大学临床药理研究所。湖南长沙４１００７８）ＺＨＡＮＧ Ｗｅｉ－ｘｉａ， ＺＨＯＵ Ｈｏｎｇ－ｈａｏ（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｎｕｚｃｏｌｏｇ）Ｃｅｎｔｒａｌ Ｓｏｕｔｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｓｈａ ４１００７８， Ｃｈｉｎａ）收稿日期２００３－０９－２９修回日期２００３一１２－１８作者简介张伟霞（１９７８一），女，硕药理学研究十：研究生，上要从事遗传通讯作者）．｀Ｉ宏ｉｔ Ｉ教授ＴｅＬ（０７３１）４８０５３８０Ｆａｘ：（０７３１）４８０５３７９Ｅ－ｍａｉ］：ｈｈｚｈｏｕ２００３ Ｃｄ １６３ｃｏｍ 医生在线摘要：Ｐ－糖蛋白是一个能量依赖性转运蛋白，能将许多结构不同的化合物逆向转运出细胞。它除了在肿瘤组织过度表达引起多药耐药外，在人体正常组织肝、肾、小肠、血脑屏障、肌肉组织、肾上腺等部位也有分布，对许多种药物的药代动力学具有作用。本文综述Ｐ－糖蛋白对药代动力学的作用及由Ｐ－糖蛋白的诱导和抑制所引起的药物相互作用。关键词：Ｐ－糖蛋白。药代动力学；药物相互作用中图分类号：Ｒ９６９．１； Ｒ９６９．２； Ｒ９６３文献标识码：Ａ文章编号；１００１－６８２１（２００４）０２－０１３９－０５Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｉｓ ａｎ ＡＴＰ－ｄｒｉｖｅｎ ｅｆｌｆｕｘ ｐｕｍｐ ｗｈｉｃｈ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ａ ｗｉｄｅｖａｒｉｅｔｙ ｏｆ ｓｔｒｕｃｔｕｒｌａｌｙ ｄｉｖｅｒｓｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｃｅｌｌ ｉｎｔｅｒｉｏｒ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｓｐａｃｅ． Ａｐａｒｔｆ ｒｏｍ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｃａｕｓｉｎｇ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ， ｉｔ ｉｓ ｌａｓｏ ｌｏｃａｌｉｚｅｄ ｉｎｈｅａｌｔｈｙ ｔｉｓｓｕｅｓ ｓｕｃｈ ａｓ ｌｉｖｅｒ， ｋｉｄｎｅｙ， ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ， ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ， ｍｕｓｃｌｅｓ ａｎｄａｄｒｅｎａｌ ｇｌａｎｄ ｅｔｃ， ａｎｄ ｃａｎ ｍｏｄｕｌａｔｅ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ａ ｌｏｔ ｏｆ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ， ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ， ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ， ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ ａｎｄｔｈｅ ｄｒｕｇ－ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｉｔｏｎ ｏｆ Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎａｒｅ ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ．Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ； ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ； ｄｒｕｇ－ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ多药耐药现象（ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ）的机制是由于位于细胞膜上的一系列ＡＴＰ结合的盒式膜转运蛋白（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｃａｓｓｅｔｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ， ＡＢＣ转运蛋白）家族成员将药物从细胞内转运出去。其中，主要为ＭＤＲＩ（ｍｕｌｆｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ １）及ＭＲＰ（ｍｕｌｉｔｄｍｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）家族。它们结构相似，但转运底物不同。ＭＤＲ １主要转运疏水性阳离子化合物，ＭＲＰ既转运疏水性非带电化合物，也转运水溶性的阴离子化合物。目前对ＭＤＲ １基因编码的Ｐ－糖蛋白（Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ， Ｐ－ｇｐ）的研究比较深人。它利用ＡＴＰ水解释放的能量将作用底物从细胞内转运至细胞外。分子结构包括位于中间的连接区和与此相连的Ｎ端和Ｃ端的两个功能区、每个功能区各自包括６个疏水的跨膜部位及一个位于细胞浆内的亲水ＡＴＰ结合位点。２个功能区有４３％的同源性，任何一个ＡＴＰ结合位点的灭活都可使整个蛋白质功能丧失。药物结合位点遍布整个Ｐ－ｇｐ分子，包括跨膜区、连接区、甚至ＡＴＰ结合区。在人体正常组织肝脏、肾脏、肠道、胎盘、血脑屏障、血塞屏障以及淋巴细胞系和心胜内小动脉、毛细血管等部位都有分布。Ｐ－ｇｐ在人体正常组织内的分布以及对药物的逆向转运功能使得Ｐ－ｇｐ中国临床药理学杂志第＇－Ｕ卷第２期２００５牟３月（汰她５８期）在药物的吸收、分布、代谢和清除方面具有重要意义１ Ｐ－ｇｐ药代动力学的影响１．１ Ｐ－ｇｐＲ寸药物吸收的影响Ｐ－ ｇｐ在肠道内主要位于小肠粘膜成熟的上皮细胞刷状缘，目由胃肠道近侧端到远侧端逐渐增加。Ｐ－ｇｐ的作川底物范围Ｉ卜常广泛，它所介导的药物的外排是口服药物吸收差和变异度较大的一个重要因素。Ｌｏｗｎ等［，］研究发现，环抱霉素（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）口服，Ｃｍ。变异度的３０％及清除率变异度的１７％，可由肠道Ｐ－ｇｐ水平的变异来解释。Ｐ－ｇｐ的外排作用使生物利用度降低，达不到有效治疗浓度，对于治疗指数窄的药物，引起药物吸收的变异较大，因此在开发药物前，先确认是否为Ｐ－ｇｐ底物有很大意义。除了转运功能，Ｐ－ｇｐ等转运体和代谢酶一起形成一道自然的防御屏障，抵御肠腔内有毒物质的人侵。缺乏了Ｐ－ｇｐ的小鼠，对毒物的排泄减少，可以损害肠粘膜，引起肠溃疡、克隆病等１］２。成熟的Ｃａｃｏ－ ２（ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ）培养细胞可形成致密的单细胞层组织，与小肠上皮细胞相似－一分化出绒毛面Ａ侧（ａｐｉｃａｌ）和基底面Ｂ侧（ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ）， Ａ面稳定高表达Ｐ－ｇｐ，已作为药物摄取、外排和跨细胞转运等吸收机制研究的有效工具。Ｃａｃｏ－２细胞在对Ｐ－ｇｐ的Ａ物（（ｖｉｎｂｌａｓｉｔｎｅ），紫杉醇（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ），环抱霉素的转运中，Ｂ一Ａ方向的转运要比Ａ －Ｂ的转运强１０－２。倍。加人了Ｐ－ｇｐ的抑制剂维拉帕米（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）或Ｐ－ｇｐ的杭体ＭＰＫ１６后，Ｐ－ｇｐ的外排功能受到抑制，则Ａ一，Ｂ的转运增强Ｐ）。细胞水平的研究表明，Ｐ－ｇｐ通过肠道内药物的转运，在药物的吸收中发挥重要作用。基因敲除小鼠是在体研究Ｐ－ ｇｐ功能的另一重要工其。口服紫杉醇后，基因敲除小鼠ｍｄｒ ｌ ａ（一八）没有了Ｐ－９ｐ的逆转作用，曲线下面积（ＡＵＣ）比野生型ｍｄｒＩａ（＋／＋）小鼠高２倍［４Ｉ。在人体直接证明Ｐ－ｇｐ参与药物的吸收过程比较困难，因此临床上有关Ｐ－ｇｐ功能的研究多来自诱导和抑制实验。紫杉醇的口服生物利用度为８％，若和Ｐ－ｇｐ的抑制剂环抱霉素一起服用，则生物利用度可提高到８８％［＇ｌ，但由于环抱素同时也抑制ＣＹＰ酶和其他转运体，所以不能定量地判断Ｐ－ｇｐ对药物吸收的影响。另有报道［６Ｉ，小肠移植病人口服他克莫司（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ） （Ｐ－ｇｐ和ＣＹＰ３Ａ４的底物）后的血浆药物浓度和肠道ＭＤＲＩ ｍＲＮＡ的表达有较好的相关性，而和ＣＹＰ３Ａ４ ｍＲＮＡ的表达没有相关性，表明Ｐ－ｇｐ可以作为预测小肠移植后免疫抑制治疗期间，他克莫司药代动力学个体差异的较好指标。活体肝移植（ＬＤＬＴ）的成功在干免疫抑制和排斥之间所保持的微妙的平衡，在进行第２次ＬＤＬＴ后，病人血浆环抱霉素浓度较第Ｉ次ＬＤＬＴ医生在线后下降，需要更大的剂量来维持同样的疗效这与活体组织检测所发现的肠道中Ｐ－ｇｐ的ｍＲＮＡ和蛋白水平升高、ＣＹＰ３Ａ４水平下降有明显的关系［７［药物代谢酶一样，Ｐ－ ｇｐ的转运也存在着饱和性。给予高剂量的药物口服，当肠腔内药物浓度超过其Ｋ，。值时，Ｐ－ｇｐ的转运就可能达到了饱和，这种饱和性可以解释他林洛尔（（ｔａｌｉｎｏｌｏｌ），环抱霉素剂量依赖性的ＯＩＬ药浓度增高１８．９１。但并非所有Ｐ－ｇｐ的底物吸收都受到Ｐ－ｇｐ转运的影响，临床给药剂量通常超过该药的Ｋｍ值，Ｐ－９ｐ的活性很容易达到饱和，只有一部分药物以小剂量给予时，才会受到Ｐ－ｇｐ主动排泄对生物利用度的影响。但对于一些药物，如环抱霉素、紫杉醇等因其水溶性差、分解慢及分子量大，肠腔中药物浓度低于Ｋｍ，阻碍药物被动通过细胞膜，即使给予高剂量时，Ｐ－ｇｐ对它们的转运仍有一定的影响１．２ Ｐ－９ｐ对药物分布的影响 药物的分布是代谢和转运相互作用的过程。单独的药物代谢酶并不足以解释药物的分布及反应的个体差异。目前已日益认识到转运体在药物吸收、分布、排泄中的重要性。影响药物分布的因素有药物本身的因素，也有机体自身的因素。药物进人体内后，从给药部位要穿过几个生物膜才能到达靶组织和作用位点。机体中的一些屏障组织如血脑屏障、胎盘屏障、血覃屏障等分布的Ｐ－ｇｐ，外排外源性化合物至细胞外，从而改变药物在局部组织的分布。血脑屏Ｉ ；＃（ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎ－ｂａｒｒｉｅｒ， ＢＢＢ）毛细血管内皮细胞连接紧密间隙较小，同时基底膜外还有层星状细胞包围，大多数药物较难通过，只有脂溶性高、分子量较小及少数水溶性药物可以通过。但Ｐ－ｇｐ的外排作用可使长春新碱、表鬼臼毒素（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｏｔｏｘｉｎ）等一些脂溶性高的物质通透性降低。脑中的Ｐ－ｇｐ主要表达在毛细血管内皮细胞的腔面，此外在大脑星型胶质细胞、小胶质细胞ｐｏ］等也有表达。维拉帕米可以抑制牛脑内皮细胞中长春新碱外排，致细胞内药物浓度升高「川。在缺少Ｐ－ＢＰ的血脑屏障上，Ｐ－ＳＰ底物的通透率可以提高１０－１００倍，在临床上可能会产生较大毒性。但另－方面，Ｐ－ＳＰ可增加药物的通透性，提高药物在脑组织中的浓度，这对于治疗脑部感染及中枢神经系统病变是很有意义的。Ｐ－ ＢＰ在人胚胎滋养层细胞高表达，Ｌａｎｋａｓ ＧＲ等［［１２１早已在ＣＦ－ｌ小鼠中证实，胎盘Ｐ－ＳＰ的逆向转运，可降低胎儿和外源性物质接触。用基因敲除小鼠ｍｄｒｌａ／ｂ （－／－）进一步验证胎盘Ｐ－ｇｐ对胎儿有保护作用［ｕ）。所以在孕期内要慎用Ｐ－ＢＰ的抑制剂，以降低有毒物质对胎儿的损害。Ｖｏｌ劲Ｎｏ．２ Ｍａ ｈ，２００４１｝｝ａＩＮｃ田） Ｐ－ｇｐ在心脏小动脉和毛细血管的卜皮细胞也有分布，心胜内药物的浓度可能也受Ｐ－ｇｐ的调节１１４１。此外Ｐ－ｇｐ也表达在ＨＩＶ－１主要攻击的ＣＤ＋Ｔ淋巴细胞，高水平表达Ｐ－ｇｐ的淋巴细胞系，可以降低细胞内ＨＩＶ蛋白酶抑制剂的浓度，对ＨＩＶ蛋白酶抑制剂抗病毒的敏感Ｊ性降低，Ｉｓ７１．３ Ｐ－９Ｐ对药物代谢的影响在药物的首次清除中，胃肠道发挥着重要的作用， 肠道上的Ｐ－ｇｐ虽不直接参与对药物的代谢，但因为Ｐ－９ｐ和ＣＹＰ３Ａ４通常有共同的底物和剂，并且两者的分布比较近似，Ｐ－ｇｐ可以通过ＣＹＰ３Ａ４对药物的代谢问接发挥作用。Ｐ－ ｇｐ对人体药物代谢的影响作用土要发生在小肠。Ｐ－ｇｐ在肝脏主要位于肝小管的管腔面，在肾脏主要是位于肾近端小管的管腔面，也即肝肾的“出口”处，因此并不参与肝肾内药物的代谢，只是在肝肾完成了细胞内摄取、分布、代谢后，“见证，，了代谢产物的排出。而Ｐ－ｇｐ分布于肠道粘膜上皮细胞刷状缘，即“人口”部位，在药物进行体内的分布和代谢之前，先与Ｐ－ｇｐ的相互作用。大部分药物进人肠腔上皮细胞后，被Ｐ－８Ｐ从七皮细胞内泵出到肠腔内，其中一部分药物会被重吸收，在反复的泵出和吸收过程中，Ｐ－ｇｐ延长了药物在细胞内的停留时间，增加了药物和酶接触的可能性，因此可能会增加肠道内药物的代谢，而对肝、肾内药物的代谢没有影响。另一方面，Ｐ－ｇｐ有助于代谢产物及时从细胞内排出，降低其对ＣＹＰ３Ａ４的抑制作用，从而提高药物在肠道内的代谢１１ｉｆ１１．４ Ｐ－９Ｐ对药物排泄的影响 药物进人体内以后，以原形或代谢产物的形式排出体外，肝、肾在药物的排泄中发挥着重要的作用。肝细胞基底膜上的转运蛋白有助于药物进入到肝细胞，从而和药物代谢酶发生作用。肾脏肾小管的管腔面的主动排泄使药物及其代谢产物移出细胞，从而使细胞内保持低的浓度，以利于新药物进入，这些转运蛋白对药物的清除起到了很大作用。其中，ＭＲＰ２转运有机阴离子，ＢＳＥＰ转运胆盐，ＭＤＲ３转运磷脂，两亲有机阴离子和中性化合物则通过ＭＤＲ Ｉ分泌。Ｐ－ ｇｐ在肾脏中主要分布于近端小管上皮细胞，此外还有ＯＡ毛，ＯＡＴＰｓ， ＮＰＴＩ， ＭＲＰ等转运蛋白也参与肾脏的药物排泄。１ｆ１脏的药物排泄包括３个步骤：肾小球的滤过、肾小管的分泌和重吸收。它们之间的关系可以表示如下。ＣＬＲ ＝ｆ，＇ＧＦＲ＋ＣＬ，一ＣＬ．ＣＬ， ／（ ｆ，＂ＧＦＲ） ＝１ ＋ （ＣＬ，一Ｃ．ｆ（／）＿Ｌ ＧＦＲ）当ＣＬＲ ／（ｆｕ＇ＧＦＲ）＞１时，表现为分泌医生在线 ＣＬＲ／（ｆ，＂ＧＦＲ）＜ １时，表现为重吸收其中，ＧＦＲ；’肾小球滤过率；ＣＬ，：分泌率，ＣＬ－：吸收率，ｆ｝：血桨中未结合药物。阿霉素（ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）， ｔｒｉｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ，ａｚｉｄｏｐｒｏｃａｉｎａｒｍｉｄｅ和维库澳钱（ｖｅｃｕｒｏｎｉｕｍ），在ｍｄｒ ｌ ａ（一八）小鼠中的分泌要比ｍｄｒｌａ（＋／＋）高，可能的原因是敲除了ｍｄｒｌａ， ｍｄｒｌｂ以后，其他转运体的功能就相应增强了’１７ １９１。Ｐ－ ｇｐ对药物胆汁排泄中的作用的研究来自体外肝小管膜囊泡，其对Ｐ－ｇｐ的底物柔红霉素（ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）的转运，可被Ｐ－ｇｐ的抑制剂维拉帕米所抑制１２．１。地高辛的胆汁清除率在ｍｄｒｌａ（＋／＋）小鼠中为２．３ ｍＬ ｍｉｎ．ｋｇ＇，ｍｄｒｌａ（－／－）小鼠中为。．８４ ｍＬ．ｍｉｎ．ｋｇ＇，阿霉素，长春碱在ｍｄｒｌａ（＋／＋）小鼠中的清除率也要高于ｍｄｒｌａ（－／－）＇２＂０如果要定量地分析Ｐ－ｇｐ的作用，必须考虑月「胜的吸收、细胞内的分布和代谢等因素。 循环系统中药物及其代谢产物的非肾清除，除了通过胆汁排泄以外，从循环系统排泄到肠腔是目前新认识到的非肾清除的另一机制。奎尼丁可以抑制这一过程，利福平则可诱导之。静脉给予Ｐ－ｇｐ的底物地高辛，具野生型Ｐ－ｇｐ的小鼠在９０ｍｉｎ内排泄１６％ａ的地高辛到肠腔，而基因敲除的小鼠则在肠腔内没有发现地高辛ｕ２１。由此可见，Ｐ－ｇｐ介导的药物从肠细胞泵出的功能并不仅是吸收功能，还可能是一种药物的清除模式。２ Ｐ－９ｐ的诱导和抑制所引起的药物相互作用Ｐ－ ｇｐ的表达可以被诱导和抑制，它的底物范围较广，当底物和抑制剂或诱导剂合用时，可产生转运体水平上的相互作用。和Ｐ－ｇｐ的诱导剂利福平一起服用，地高辛的Ｃｍ．和ＡＵＣ分别从５．４ ｇｇ．Ｌ－＇，５５ ｗｇ－ｈ Ｌ－，下降到２６．４ ｇｇ．Ｌ－１， ３８１ｔｇ－ｈ－Ｌ－＇，这与十二指肠活检Ｐ－ｇｐ含量增高３．５倍明显相关１２３１。与Ｐ－ｇｐ的另一诱导剂抗抑郁药联合服用，也可导致地高辛血药浓度的下降。此外，环抱霉素对鼠体内Ｐ－ｇｐ的诱导还呈现剂量、时间和组织依赖性［２ａ］目前对Ｐ－ ｇｐ的诱导机制了解还不够深人，可能是在转录水平，也可能是在转录后水平１２１１． Ｇｅｉｃｋ Ａ１２６１等研究发现，在ＭＤＲＩ上游－８ｋｂｐ处有一ＤＲ４核反应元件，即ＰＸＲ结合的部分，介导了Ｐ－ｇｐ的诱导。最近的研究表明，ＭＤＲ１启动子活性是由蛋白激酶Ｃ的话性来调节的‘２７．２．１Ｐ－ ｇｐ的过度表达是导致肿瘤化疗失败的原因之一，Ｐ－８ｐ抑制剂的使用则可逆转这一现象，恢复对化疗药物的敏感性。Ｐ－ＳＰ参与了它的底物从肝脏、肾脏的排泄以及肠道的吸收。抑制Ｐ－ＳＰ可以降低它的底物中国临床药理学杂志第２０卷第２期２００４年３月（你第８８朗）的肝肾清除率，提高生物利用度，因此Ｐ－ｇｐ抑制剂的使用，不仅改变了药物在肿瘤细胞的浓度，也改变了它们的血浆浓度。但因大脑不是清除器官，Ｐ－ｇｐ的抑制剂使脑中药物浓度的升高比血浆中更明显。ＧＦ－１２０ ９１８可以使ｍｄｒＩａ（＋／＋）小鼠脑中安泼那韦浓度升高１３倍，而血浆药物浓度仅升高２倍，撷沙坦则可使脑中那非那韦的浓度升高８０倍１２１１。因此在临床上选择安全、特异性强的抑制剂很有必要。Ｐ－ ｇｐ抑制剂的发展经历了３代的变化。以奎尼１一．维拉帕米为代表的第．代竞争性抑制剂，因其亲和力低，达到所需的抑制效能时，会产生不能接受的毒性和不可预侧的药代动力学相互作用。以ｖａｌｓｐｏｄａｒ为代表的第Ｄ代抑制剂抑制能力更强，但是由于其对经ＣＹＰ３Ａ４代谢药物的不可预测的相互作用，成为其在临床上使用的一大障碍。第２代抑制剂，如ｔａｒｉｑｕｉｄａｒ（ＸＲ９５７６）， ｚｏｓｕｑｕｉｄａｒ（ＬＹ３３５９７９）， ｌａｎｉｑｕｉｄａｒ（Ｒ１０１９３３）ｄｉａｙｒｌｉｍｉｄｅｚｏｌｅ （ＯＮＴ－０９３）非竞争性的结合于转运泵，亲和力大大超过转运底物，特异性强，生物利用度低，不影响ＣＹＰ３Ａ４所介导的代谢，不抑制其他的转运体，不存在和其他抗肿瘤药物的相互作用，对干逆转Ｐ－ｇｐ所介导的多药耐药具有很好的临床前景ｕｏ１３ ＭＤＲ１基因多态性对药物代谢动力学的影晌 药物代谢酶和受体的遗传多态性对于药物代谢及药效的影响目前已有较深人的研究，但是对于药物转运蛋白，如ＯＡＴＰ， ＯＡＴ２， ＯＣＴＩ， Ｐ－ｇｐ等的遗传药理学的研究还刚起步，但它们在药物代谢动力学中的作用不可忽视。到目前为止，ＭＤＲＩ一共发现了４８个单核昔酸多 态性（ｓｉｎｇｌｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ， ＳＮＰ）１３１１，其中，研究比较多是ｅｘｏｎ２ｌ上的Ｇ２６７７Ｔ／Ａ和ｅｘｏｎ２６上的Ｃ３４３５Ｔ。基因的多态性呈现种族差异，非裔人中３４３５Ｃ等位基因的发生频率是７３％－８４％。欧裔和亚裔人中是３４％－５９％． Ｈｏｆｆｍｅｙｅｒ Ｓ等［１３２１首次发现，３４３５ＴＴ基因型个体十二指肠Ｐ－ｇｐ的表达水年比３４３５ＣＣ基因型个体低。Ｈｉｔｚ Ｍ等１３１３发现，和Ｃ／Ｃ相比，Ｔ／Ｔ白种人中ＣＤ５６＂ＮＫ细胞罗丹明１２３排泄率降低，以及淋巴细胞ＭＤＲｍＲＮＡ表达水平降低。然而Ｔａｎａｂｅ Ｍ等１３１１报道，Ｃ３４３５Ｔ对胎盘ＭＤＲ １的表达没有影响。Ｔｏｓｈｉｙｎｋｉ ＴＷ，在日本人中的研究发现，ＴＴ个体中ｍＲＮＡ表达水平比Ｃ／Ｃ或Ｃ／Ｔ高。近来报道Ｃ３４３５Ｔ ＳＮＰ和第２１外显子Ｇ２６７７Ｔ存在极强的联锁关系，即Ｃ３４３５Ｔ ＳＮＰ（Ｃ／Ｃ）中有９５％在Ｇ２６７７Ｔ上，为（ＧＩＧ）基因型，Ｇ２６７７Ｔ ＳＮＰ使得８９３位丙氨酸突变为丝氮酸，Ｓｅｒ８９３突变型Ｐ－ｇｐ的细胞可以提高对地高辛的泵出。为了进一步证明ＳＮＰ对Ｐ－ｇｐ功能的影响，在体外实验中，使不同单倍型（２６７７Ｇ／３４３５Ｔ，医生在线２６７７Ａ／３４３５Ｃ，２６７７Ａ／３４３５Ｔ，２６７７Ｔ／３４３５Ｃ，２６７７Ｔ／３４３５Ｔ）的细胞表达Ｐ－ｇｐ含量相等情况下，Ｍｏｒｉｔａ Ｎ等１３ｈ１研究发现，这两个ＳＮＰ对Ｐ－ｇｐ的转运活性没有影响。４结语 尽管Ｐ－ｇｐ的生理功能目前尚未完全阐明，但它作为外排泵在药物代谢动力学中的作用已日益明确。随着新的实验技术方法的应用，药物基因组学的发展，新的突变位点的发现，单倍型的研究，都将有助于进一步阐明Ｐ－ｇｐ在药物代谢动力学中的作用，从而为临床药物治疗提供新的思路。对药物转运蛋白在药物代谢动力学中的研究，将有助于开发出更安全、更有效的药物，为临床医生的合理用药提供指导。参考文献：［ Ｉ ］ Ｌｏｗｎ ＫＳ， Ｍａｙｏ ＲＲ， Ｌｅｉｃｈｔｍａｎ ＡＢ， ｅｔ ａｌ． Ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｐ－ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ （ｍｄｒｌ） ｉｎ ｉｎｔｅｒｐａｔｉｅｎｔ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｏｒａｌ ｂｉｏａｖａｉ－ｌ ａｂｉｌｉｙｔｏｆ ｃｙｅｌｏｓｐｏｒｉｎｅ［Ｊ］． Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ｎｅｒ， １９９７；６２：２４８－２６０．［２］ Ｍａｇｇｉｏ－Ｐｒｉｃｅ Ｌ， Ｓｈｏｗｓ Ｄ， Ｗａｇｇｉｅ Ｋ， ｅｔ ａｌ． Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｂｉｌｉｓｉ ｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ ａｎｄ Ｈ． ｈｅｐａｔｉｃｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｄｅｌａｙｓ ｔｈｅ ｄｅｖｅ－ｌ ｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏｌｉｔｉｓ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ （ｍｄｒｌａ－／－）ｍｉ ｃｅ［Ｊ］． Ａｍ ＪＰａｔ ｈｏｌ， ２００２；１６０：７３９－７５１．［３］ Ｈｕｎｔｅｒ Ｊ， Ｊｅｐｓｏｎ ＭＡ， Ｔｓｕｍｏ Ｔ， ｅｔ ａｌ． Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｐ－ｇｌ ｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ａｐｉｃａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｃａｃｏ－２ｃｅｌ ｌｓ． Ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｍｏｄｕ－ｌ ａｔｏｒｓ［Ｊ］． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ， １９９３；２６８：１４９９１－１４９９７．［４］ Ｓｐａｒｒｅｂｏｏｍ Ａ， ｖａｎ Ａｓｐｅｒｅｎ Ｊ， Ｍａｙｅｒ Ｕ， ｅｔ ａｌ． Ｌｉｍｉｔｅｄ ｏｒａｌ Ｉｎｃ，ａｖ ａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ａｃｔｉｖｅ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｅｘｃｅｒｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ （Ｔａｘｏｌ）ｃ ａｕｓｅｄ ｂｙ Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ［Ｊ］． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｒａｄ ＳｃｉＵＳＡ， １９９７；９４：２０３１－２０３５［５］ Ｍａｌｉｎｇｒｅ ＭＭ， Ｒｉｃｈｅｌ ＤＪ， Ｂｅｉｊｎｅｎ ＪＨ， ｅｔ ａｌ． Ｃｏａｄｍｉｎｉｓｒｔａｔｉｏｎ ｏｆｃｙｃｌ ｏｓｐｏｒｉｎｅ ｓｒｔｏｎｇｌｙ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ ｏｒａｌ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｄｏｃｅ－ｔ ａｘｅｌ［７］． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ２００１；１９：１１６０－１１６６［６］ Ｍａｓｕｄａ Ｓ， Ｕｅｍｏｔｏ Ｓ， Ｈａｓｈｉｄａ Ｔ， ｅｔ ａｌ． Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｐ－ｇｌｙ－ｃｏｐｒ ｏｔｅｉｎ ｏｎ ｄａｉｌｙ ｔａｃｏｒｌｉｍｕｓ ｔｏｒｕｇｈ ｌｅｖｅｌ ｉｎ ａ ｌｉｖｉｎｇ－ｄｏｎｏｒ ｓｍａｌｌ ｂｏｗｅｌ ｒｅｃｉｐｉｅｎｔ［Ｊ］． Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ， ２０００；６８：９８－１０３［７］ Ｍａｓｕｄａ Ｓ， Ｇｏｔｏ Ｍ， Ｋｉｕｃｈｉ Ｔ， ｅｔ ａｌ． Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆｅｎｔ ｅｒｏｃｙｔｅ Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｄｅｐｒｅｓｓｅｓ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｉ ｎ ａｒｅ ｃｉｐｉｅｎｔ ｏｆ ｌｉｖｉｎｇ ｄｏｎｏｒ ｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ［Ｊ］． ＬｉｖｅｒＴｒ ａｎｓｐｌ， ２００３；９：１１０８－１１１３．１８］ Ｗｅｔｔｅｒｌｃｈ Ｕ， Ｓｐａｈｎ－Ｌａｎｇｇｕｔｈ Ｈ， Ｍｕｔｓｃｈｌｅｒ Ｅ， ｅｔ ａｌ． Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒｉ ｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ａｓ ａｎ ａｄｄｉｉｔｏｎａｌ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｐａｔｈｗａｙ ｏｆ ｔａｌｉｎｏｌｏｌｅｎ ａｎｔｉｏｍｅｒｓ： ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ－ａｎｄ ｄｏｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｉｎｖｉ ｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ［１］． Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ， １９９６；１３：５１４－５２２－［９］ Ｕｅｄａ Ｃｆ， ＬｅｍａｉｅｒＭ， Ｇｓｅｌｌ Ｇ， ｅｒ ａｌ． Ａｐｐａｒｅｎｔ ｄｏｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｒａｌａ ｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａ ｉｎ ｒａｔｓ［Ｊ］． Ｂｉｏｐｈａｒｍ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｐｏｓ，１ ９８４；５：１４１．１５１．［１０］ Ｌｅｅ Ｇ， Ｓｃｈｌｉｃｈｔｅｒ Ｌ， Ｂｅｎｄａｙａｎ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆＰ－ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｒａｔ ｂｒａｉｎ ｍｉｃｏｒｇｌｉａ［Ｊ］． Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｐｘｐ Ｔｈｅｒ，２的１； ２９９：２０４－２１２．［１１］ Ｔｓｕｊｉ Ａ， Ｔｅｒａｓａｋｉ Ｔ， Ｔａｋａｂａｔａｋｅ Ｙ， ｅｔ ａｌ． Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ａｓ ｔｈｅｖａ．２０ Ｍ．２ ｝，２ｃｏｎｉｓ田铂Ｗ．８８） ｄｒｕｇ ｅｆｌｆｕｘ ｐｕｍｐ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｂｏｖｉｎｅ ｂｒａｉｎ ｃａｐｉｌｌａｙｒｅ ｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］． Ｌ沙Ｓｃｉ， １９９２；５１：１４２７－１４３７．［１２］ Ｌａｎｋｍ ＧＲ， Ｗｉｓｅ ＬＤ， Ｃａｒｔｗｒｉｇｈｔ ＭＥ， ｅｔ ａｌ． Ｐｌａｃｅｎｔａｌ Ｐ－ｇｌｙ－ｃ ｏｐｒｏｔｅｉｎ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ ｉｎｄｕｃｅｄｂｉ ｔｒｈ ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ ｍｉｃｅ［Ｊ］． Ｒｅｐｒｏｄ Ｔｏｘｉｃｏｌ， １９９８；１２：４５７－４６３［ １３］ Ｓｔｒｕｔ ＪＷ， Ｈｕｉｓｍａｎ ＭＴ， ｖａｎ Ｔｅｌｌｉｎｇｅｎ Ｏ， ｅｔ ａｌ． Ａｂｓｅｎｃｅ ｏｒｐｈ ａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｏｆ ｐｌａｃｅｎｔａｌ Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｏｆｏｕｎｄｌｙｉ ｎｃｒｅａｓｅｓ ｆｅｔａｌ ｄｕｒｇ ｅｘｐｏｓｕｒｅ［Ｊ］． ＪＣｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ， １９９９；１０４：１４４１－１４４７．［ １４］ Ｍｅｉｓｓｎｅｒ Ｋ， Ｓｐｅｒｋｅｒ Ｂ， Ｋａｓｒｔｅｎ Ｃ， ｅｔ ａｌ． Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｎａｄ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆ Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｈｅａｒｔ： ｅｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ［１］． Ｊ Ｈｉｓｍｃｈｅｍ Ｃｙｔｏｃｈｅｍ， ２００２；５０：１３５１－１３５６．［１５］ Ｄｕｐｕｉｓ ＭＬ Ｔｏｍｂｅｓｉ Ｍ， Ｓａｂａｔｉｎｉ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆＨＩ Ｖ－１ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｎ ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｕｌｔｉ－ｄｒ ｕｇ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｖａｒｉｎａｔｓ ｏ＃ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ＣＤ４＋ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｏｉｄＣＥＭ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ［Ｊ］． Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， ２００３；４９：８－１６．［ １６］ Ｈｏｃｈｍａｎ ＪＨ， Ｃｈｉｂａ Ｍ， Ｙａｍａｚａｋｉ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｅｄｉａ－ｒ ｅｄ ｅｆｌｆｕｘ ｏｆ ｉｎｄｉｎａｖｉｒ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｉｎ Ｃａｃｏ－２ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇｃ ｙｔｏｃｔａｏｍｅ Ｐ４５０ ３Ａ４口］Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｒｐ刀ｓｅｒ， ２００１；２９８：３２３－３３０．［１７］ Ｈａｒｉ Ｒ， Ｏｋａｍｕｒａ Ｎ， Ａｉｂａ Ｔ， ｅｔ ａｌ． Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｅｒｎａｌｔ ｕｂｕｌａｒ ｓｅｃｅｒｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｇｏｘｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｐｅｆｆｕｓｅｄ ｒａｔ ｋｉｄｎｅｙ［Ｊ］Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ， １９９３；２６６：１６２０－１６２５．［１８１ ｖａｎ Ａｓｐｅｒｅｎ Ｊ， ｖａｎ Ｔｅｌｌｉｎｇｅｎ Ｏ， Ｂｅ］ｊｎｅｎ ＪＨ． ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ｏｒｌｅ ｏｆｍｄｒｌ ａ Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｂｉｌｉａｒｙ ｎａｄ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆｄｏｘｏｍｂｉ ｃｉｎ ａｎｄ ｖｉｎｂｉａｓｉｔｎｅ ｉｎ ｍｉｃｅ［Ｊ］． Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ， ２０００；２８： ２６４－２６７［１９１ Ｓｍｉｔ ＪＷ， Ｓｃｈｉｎｋｅｌ ＡＨ， Ｗｅｅｒｔ Ｂ， ｅｔ ａｌ． Ｈｅｐａｔｏｂｉｌｉａｙｒａｎ ｄ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｏｆ ａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃ ｃａｔｉｏｎｉｃ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ｉｎ ｗｈｉｃｈ ｂｏｔｈｍｄｒｌ ａ ｎａｄ ｍｄｒｌ ｂ ｇｅｎｅｓ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ［）］． Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９８； １２４；４１６－４２４［２０］ Ｂａｌｌｅｔ Ｆ，ＶｒｉｇｎａｕｄＰ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｊ，ｅｔａｌ．Ｈｅｐａｔｉｃｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ，ｍｅｔａｂｏｈｓｍａ ｎｄ ｂｉｌｉａｙｒ ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｘｏｍｂｉｃｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｐｅｒｆｕｓｅｄ ｎｉｔｌ ｉｖｅｒ［Ｊ］． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ， １９８７；１９：２４０－２４５．［２１ ］ Ｋａｗａｈａｍ Ｍ， Ｓａｋａｔａ Ａ， Ｍｉｙａｓｈｉｔａ Ｔ， ｅｔ ａｌ． Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｂａｓｅｄｐｈａｒ ｍａｃｏｋｉｎｅｉｔｃｓ ｏｆ ｄｉｇｏｘｉｎ ｉｎ ｍｄｒｌａ ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｍｉｃｅ［Ｊ］． ＪＰｈａｍｉＳｃｉ ， １９９９０：１２８１－１２８７．［２２］ Ｍａｙｅｒ Ｕ， Ｗａｇｅｎａｓｒ Ｅ， Ｂｅｉｊｎｅｎ ＪＨ， ｅｔ ａｌ． Ｓｕｂｓｔｎａｔｉａｌ ｅｘｃｒｅｉｔｏｎ ｏｆ ｄｉｇｏｘｉｎ ｖｉａ ｔｈｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｕｃｏｓａ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｄｉ ｇ－ｉｎ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ切ｔｈｅ ｍｄｒ ｌａ Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ［Ｊ］． Ｂｒ ＪＰｈａＹｍａｃｏｌ， １９９６；１１９：１０３８－１０４４［２３］ Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂ， Ｅｉｃｈｅｌｂａｕｍ Ｍ， Ｆｒｉｔｚ Ｐ， ｅｉ ａｌ． Ｔｈｅ ｏｒｌｅ ｏｆ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｐ－ｇｌ ｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒａｃｉｔｏｎ ｏｆ ｄｉｇｏｘｉｎ ｎａｄ ｔｉｆａｍｐｉｎ［Ｊ］． Ｊ ＣｌｉｎＩ ｎｖｅｓｔ， １９９９；１０４：１４７－１５３．２４］ ｌｅｔｔｅ Ｌ， Ｂｅａｕｌｉｅｕ Ｅ， Ｌｅｃｌｅｒｃ ＪＭ， ｅｌ ａｌ． Ｃｙｃｌｏｓｐｏｃｉｎ Ａ ｔｅｒａｔｍｅｎｔｉ ｎｄｕｃｅｓ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｋｉｄｎｅｙ ａｎｄ ｏｔｈｅｒｔ ｉｓｓｕｅｓ［Ｊ］． Ａｍ ＪＰｈｙｓｉ ｏｌ， １９９６；２７０：７５６－７６５．医生在线［２５］ Ｌｅｅ ＣＨ ．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｍＲＮＡ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ ｂｙ ｃｙｃｌｏ－ｈｅ ｘｉｍｉｄｅ ｉｎ ａｎｉｍａｌ ｔｉｓｓｕｅｓ： ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｔｈａｔ ｃｌａｓｓ Ｉ Ｐｇｐｉｓｔｒａｎｓ－ｃ ｒｉｐｔｉｏｎａｂｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｗｈｅｒｅａｓ ｃｌａｓｓ １１ Ｐｇｐ ｉｓ ｐｏｓｔ－ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｌｙｒ ｅｇｕｌａｔｅｄ［Ｊ］． Ｍｏｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ， ２００１；２１６：１０３－１１０．［２６］ Ｇｅｉｃｋ Ａ， Ｅｉｃｈｅｌｂａｕｍ Ｍ， Ｂｕｒｋ Ｏ． Ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌ ｅｍｅｎｔｓ ｍｅｄｉａｔｅ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＭＤＲＩ ｂｙ ｒｉｆａｍｐｉｎ［Ｊ］Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ， ２００１；２７６：１４５８１－１４５８７．［２７］ Ｌｅｈｍａｎｎ ＪＭ， Ｍｃｋｅｅ ＤＤ， Ｗａｔｓｏｎ ＭＡ，ｅｔ ａｔ． Ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｏｒｐｈａｎｎｕ ｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＰＸＲ ｉｓ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｂｙ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｔｈａｔ ｒｅｇｕｌａｔｅＣＹＰ３Ａ４ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃａｕｓｅ ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＪＣｉｉｎＩ ｎｖｅｓｔ， １９９８；１０２：１０１６－１０２３．［２８］ Ｇｉｌｌ ＰＫ，ＧｅｓｃｈｅｒＡ，ＧａｎｔＴＷ，ｅｔａｌ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏ＃ＭＤＲｌｐｒｏｍｏｔｅｒａｃ ｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｐｏｒｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃｉ ｓｏｚｙｍｅｓ ｌａｐｈａ ａｎｄ ｔｈｅｔａ［ＪＩ． Ｅｕｒ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ， ２００１；２６８：４１５１－４１５７［２９］ Ｃｈｕｎ ＥＦ， Ｌｅａｋｅ Ｂ， Ｗａｎｄｅｌ Ｃ， ｅｔ ａｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆ Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅ ｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ －ＶＩＨｌ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎｔｏ ｂｒａｉｎ ａｎｄ ｔｅｓｔｅｓ［Ｊ］． Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ，２０００； ２８：６５５－６６０［３０］ Ｔｈｏｍａｓ Ｈ， Ｃｏｌｅｙ ＨＭ． Ｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇ ｍｕｌｔｉｄｍｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ：ａｎ ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃｌａｓ ｔｒａｔｅｇｙ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ［Ｊ］Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｎｔｒｏｌ， ２００３；１０：１５９－１６５．［３１］ Ｋｍｅｔｚ ＤＬ， Ｐａｕｌｉ－Ｍａｇｒｕｓ Ｃ， Ｈｏｄｇｅｓ ＬＭ， ｅｔａｌ． Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ａｎｄ ｈａｐｌｏｔｙｐｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ＡＢＣＢＩ （ＭＤＲＩ， ｍｕｌｉｒｄｒｕｇｒ ｅｓｉｓｔａｎｃｅｔ ｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ） ｇｅｎｅ［Ｊ］． Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ， ２００３；１３：４８１０－９４［３２］ Ｈｏｆｆｍｅｙｅｒ Ｓ， Ｂｕｒｋ Ｏ， ｖｏｎ Ｒｉｃｈｔｅｒ Ｏ， ｅｔ ａｔ． Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｐｏｌｙｍｏｒ ｐｈｉｓｍｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｍｕｌｔｉｄｒｇ－ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｇｅｎｅ： ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｃｏｒｅｒｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｎｅ ｌａｌｅｌｅ ｗｉｔｈ Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｍ－ｔ ｅｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａｃｔｉｖｉｙｔｉ ｎ ｖｉｖｏＰ］． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｏ Ｕ Ｓ Ａ，２０００： ９７：３４７３－３４７８［３３］ Ｈｉｔｚｌ Ｍ， Ｄｒｅｓｃｈｅｒ Ｓ， ｖａｎ ｄｅｒ Ｋｕｉｐ Ｈ， ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ Ｃ３４３５Ｔ ｍｕｔａｔｉｏｎｉ ｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ＭＤＲＩ ｇｅｎｅ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｌｔｅｒｅｄ ｅｆｌｆｕｘ ｏｆ ｔｈｅＰ－ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｓｕｂｓｒｔａｔｅ ｒｈｏｄａｎｕｎｅ １２３ ｆｒｏｍ ＣＤ５６ｔ ｎａｔｕｒａｌｋｉ ｌｌｅｒ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］． Ｐｈａｒｍａｅｏｇｅｎｅｔｉｃｓ， ２００１；１１：２９３－２９８［３４］ Ｔａｎａｂｅ Ｍ， Ｉｅｉｒｉ １， Ｎａｇａｔａ Ｎ， ｅｔ ａｌ． Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｉ ｎ ｈｕｍａｎ ｐｌａｃｅｎｔａ： ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｇｅｎｅｔｉｃ ｐｏｌｙｍｏ印ｈｉｓｍ ｏｆ ｔｈｅｍｕｌ ｉｔｄｍｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ （ＭＤＲ）－１ ｇｅｎｅ［Ｊ］． Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ，２００１； ２９７；１１３７－１１４３．［３５］ Ｓａｋａｅｄａ Ｔ， Ｎａｋａｍｕｍ Ｔ， Ｏｋｕｍｕｒａ Ｋ． ＭＤＲＩ ｇｅｎｏｔｙｐｅ－ｒｅｌａｔｅｄｐｈａ ｔｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ［Ｊ］． Ｂｌｏｔ Ｐｈａｔｍ Ｂｕｌｌ，２００２， ２５：１３９１－１４００．［３６］ Ｍｏｒｉｔａ Ｎ， Ｙａｓｕｍｏｒｉ Ｔ， Ｎａｋａｙａｍａ Ｋ． Ｈｕｍａｎ ＭＤＲＩ ｐｏｌｙ－ｍｏｒ ｐｈｉｓｍ： Ｇ２６７７Ｔ／Ａ ａｎｄ Ｃ３４３５Ｔ ｈａｖｅ ｎｏ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ＭＤＲＩｔ ｒａｎｓ－ｐｏｒｔ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ［Ｊ］． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ， ２００３；６５：１８４３－１８５２．
