【肿瘤转移】循环肿瘤细胞（CTCs）和循环肿瘤DNA

循环肿瘤细胞（CTCs）：

是在肿瘤形成早期，从原发肿瘤脱落进⼊到⾎液循环中⽽成。播散肿瘤细胞（DTCs）：

循环肿瘤细胞脱离⾎液循环，定居在次级器官。循环肿瘤DNA：

肿瘤发展的早期，原发肿瘤细胞凋亡和坏死，释放DNA进⼊⾎液循环。

循环肿瘤DNA的两个来源：

1，原发肿瘤或微转移瘤。2，循环肿瘤细胞的凋亡。循环肿瘤细胞形成和转移过程

原发肿瘤（乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌）的早期形成和⽣长过程中，⼀些细胞会从原发肿瘤上脱落，进⼊⾎液循环。这些循环肿瘤细胞各不相同，可以根据它们的物理和⽣物学特性采⽤不同的技术进⾏富集和检测。对肿瘤患者进⾏循环肿瘤细胞（CTCs）检测被认为是⼀种实时“液体活检”。

肿瘤，即使是⼩的原发肿瘤，也会通过⾎液循环从原发区域传播到远处的器官，如⾻髓、肝脏、肺、或脑，然后这些细胞在新的微环境下⽣长。播散肿瘤细胞（DTCs）是⼀种微⼩的转移。在完全切除原发肿瘤后它们仍可以处于休眠状态数年，然后变成⼤的转移。DTCs可以通过⾎流进⾏流动，在远端器官定居，发展成第⼆转移灶。有趣的是DTCs还可以转化成原发肿瘤，术语叫做“肿瘤⾃我播种”或“交叉播种”变成具有侵袭性的转移体形式。这些DTCs可能促使肿瘤局部复发，但这些假设还需要进⼀步验证。

微⼩残留病变（MRD）例如DTCs，通过⾼分辨率的成像技术是检测不到的。然⽽，通过灵敏的和特异性的检测技术在⾻髓、淋巴结或循环⾎液中可以检测到DTCs。通过髂⾻使⽤针吸活检技术，很容易就得到⾻髓样本，⽬前这是在远处器官检测微⼩残瘤病变（MRD）的主要⽅法。⾻髓是其他肿瘤器官源的DTCs的主要宿主部位，储存DTCs，然后转移到远端器官。对肿瘤患者的随访，需要进⾏持续监测。因为⾻髓针吸活检术⽐抽取外周⾎更有侵害性。研究者往往通过检测外周⾎⽽不是⾻髓来评估患者预后和监测系统治疗。近期，已经研制出了超⾼灵敏性的CTC检测⽅法，包括CTC微芯⽚，过滤装置，定量RT-PCR检测，⾃动成像技术。然⽽这些检测⽅法需要先通过前瞻性、多中⼼的研究，达到更⾼的证据⽔平时才能进⼊到临床应⽤。

肿瘤患者中循环⽆细胞肿瘤DNA（ctDNA）的浓度要⾼于健康⼈。原发肿瘤发展、凋亡、坏死的早期阶段，会释放DNA进⼊⾎液循环。在外周⾎中，这些⽆细胞肿瘤DNA主要以核⼩体的形式存在，表明⽆细胞肿瘤DNA仍然保留了⼀些核染⾊质的特点。这些DNA能从⾎液中提取出来，进⽽检测它的基因和表观遗传变异。表观遗传变异的修饰包括DNA甲基化和染⾊质组蛋⽩结构的改变。

在肿瘤相关基因的染⾊质区域，表观遗传修饰对调节恶性转化的病理机制可能起着重要的作⽤。在CpG岛的孤⽴或聚合区域，都发现了CpG⼆核苷酸胞嘧啶碱基的DNA甲基化，通过抑制转录因⼦与结合位点的结合，抑制基因表达。启动⼦的⾼度甲基化可以使抑癌基因失活，进⽽促进肿瘤的发⽣。然⽽，⾎液中的⽆细胞DNA（cell-free DNA）畸变与原发肿瘤的不⼀样。这种差别，⾄少⼀部分归因于CTCs或DTCs，它们可以把DNA释放到⾎液中。

综合分析研究CTCs和⽆细胞循环肿瘤DNA，发现⾎浆中的⽆细胞循环肿瘤DNA、⾎液中的CTCs和⾻髓中的DTCs之间是有潜在联系的。⽆细胞循环肿瘤DNA可以作为实体瘤的⼀个新的⽣物标志物。